In 2012 legde Santorum het in de voorverkiezingen nog af tegen Mitt Romney. Hij deed veel stof opwaaien toen een video opdook waarin hij het Nederlandse euthanasiebeleid bekritiseerde. Hij merkte onder meer op dat de helft van de mensen die in Nederland euthanasie ondergaat, onvrijwillig sterft. Ze zouden worden gedood omdat zij oud en ziek zijn. Hij stelde verder dat ouderen in Nederland naar het buitenland gaan omdat ze bang zijn het Nederlandse ziekenhuis niet levend te verlaten.

Santorum presenteerde zichzelf als sociaal-conservatief en staat bekend als fel tegenstander van legalisering van abortus, van het homohuwelijk en de aanwezigheid van homoseksuelen in het leger. Hij zat tussen 1995 en 2007 voor de staat Pennsylvania in de Senaat in Washington. Daarvoor zat hij vier jaar in het Huis van Afgevaardigden.

Vooraf werden hem in 2012 weinig kansen toegedicht, maar hij ontwikkelde zich van buitenstaander tot serieuze kanshebber. Hij won de voorverkiezingen in verscheidene staten, maar moest uiteindelijk de handdoek in de ring gooien.