Di Pietro werd in 1992 wereldberoemd toen hij een reusachtig corruptieschandaal ontrafelde, Tangentopoli (Steekpenningenstad). Het bedrijfsleven bleek op grote schaal politici om te kopen. Tijdens de operatie Mani Pulite (Schone Handen) draaiden tal van politici de bak in. Traditionele partijen als de christendemocratische Democrazia Cristiana en de socialistische PSI verdwenen als gevolg van het schandaal van het politieke toneel.

In het parlement ontpopte Di Pietro zich tot een van de scherpste critici van de centrumrechtse leider Silvio Berlusconi.