Het mandaat van Byrd als senator in West Virginia zou in 2012 aflopen. Vermoedelijk wijst de Democratische gouverneur van West Virginia, Joe Manchin, een andere Democraat aan als opvolger van Byrd.

Byrd werd bij de verkiezingen van eind 1952 namens de staat West Virginia gekozen in het Huis van Afgevaardigden. In 1959 maakte hij de overstap naar de Senaat. Hij heeft circa 19.000 keer gestemd. Als interimvoorzitter van de Senaat leidde hij bovendien de kortste zitting ooit: op 27 februari 1989 werd het debat minder dan een seconde nadat het was begonnen al gestopt.

Byrd sloot zich tijdens de Tweede Wereldoorlog aan bij de racistische beweging Ku Klux Klan. „Ik zal nooit met een neger aan mijn zij in het leger vechten”, schreef hij destijds in een brief aan een rechtse senator. Gaandeweg brak Byrd met de organisatie, hoewel hij in 1964 met een ruim veertien uur durende toespraak in de Senaat probeerde burgerrechten voor zwarte Amerikanen tegen te houden. Bij de afgelopen presidentsverkiezingen steunde hij de Democraat Barack Obama, die de eerste zwarte president van het land zou worden.