Padilla werd geboren in een eenvoudig Ecuadoraans gezin. Zijn vader en zijn oom gaven hem waardevolle adviezen over het stichten van kerken in moeilijke situaties. Hij was nog jong toen het gezin naar Colombia verhuisde. Hoewel René in de Verenigde Staten studeerde en in Engeland promoveerde (Nieuwe Testament), heeft hij het grootste deel van zijn leven in Latijns-Amerika gewerkt.

Padilla was sterk betrokken bij het werk van de internationale christelijke studentenbeweging IFES. In landen als Venezuela, Colombia, Peru en Ecuador vormde en begeleidde hij jonge leiders uit die kringen. Zo leerde hij ook Catharina Fesser kennen, met wie hij vijf kinderen had. Catharina overleed in 2009. Later hertrouwde hij met Beatriz Vásquez.

Als theoloog vroeg hij breed aandacht voor „integrale missie”, het evenwicht tussen evangelisatie en sociale actie. Op de Lausanne-conferentie 1974 zei hij daarover: „Jezus Christus is niet alleen gekomen om mijn ziel te redden, maar ook om een nieuwe samenleving te stichten.” Die uitspraak deed toen veel stof opwaaien en leidde tot jarenlange discussie binnen de wereldwijde evangelicale beweging. Veel van zijn ideeën werden verspreid via de Kairos-beweging, een christelijke anti-apartheidsbeweging.

Als uitvloeisel van zijn nauwe contacten met de anglicaanse theoloog John Stott (1921-2011) schreef Padilla mee aan enkele kerndocumenten van de Lausanne Beweging, zoals het Lausannepact van Kaapstad (2010).

Samen met andere Latijns-Amerikaanse evangelical denkers als Samuel Escobar en Orlando Costas, was Padilla betrokken bij de oprichting van de Latijns-Amerikaanse Theologische Broederschap (FTL). Hij heeft ook inbreng gehad in organisaties als World Vision, Tear fund en de Micha-beweging, aldus het bericht van EvangéliciDigital.