De gemeente werd op 15 januari 1844 geïnstitueerd door ds. W. W. Smitt uit Zalk. De eerste predikant was ds. C. van den Oever. Bekende predikanten die de gemeente dienden, waren onder anderen ds. G. H. Kersten, dr. C. Steenblok, ds. A. Vergunst en ds. A. F. Honkoop.

Sinds 1901 komt de gemeente bijeen aan de Boezemsingel. In 1907 ging de kruisgemeente onder leiding van ds. Kersten mee in het nieuwe kerkverband, de Gereformeerde Gemeenten. In 1950 waren er ruim 3100 (doop)leden. Op dit moment zijn er nog minder dan honderd. De terugloop van het ledental na de oorlog werd veroorzaakt door de ontvolking van de binnenstad, verhuizing van gemeenteleden naar omliggende plaatsen, en vergrijzing.

Op 1 juli 2018 werd de laatste dienst gehouden in de Boezemsingelkerk. Het kerkgebouw is inmiddels gesloopt. Op dit moment wordt er een nieuwe kerkzaal gebouwd, die naar verwachting in juli in gebruik genomen wordt. Na de zomer zal de consistorie klaar zijn. Dan kan ook een documentatiecentrum van de naast de kerk gelegen Theologische School in gebruik worden genomen.