Otellini begon na zijn studie, onder meer economie aan de University of San Francisco, in 1974 bij Intel. Daar klom hij in de loop der jaren op en in 2002 werd hij operationeel directeur. Drie jaar later volgde hij Craig Barrett op als topman.

Volgens Intel heeft Otellini in zijn periode als topman de basis gelegd voor een langdurige groei. Dat deed hij onder meer door in de kosten te snijden. Onder Otellini sleepte Intel ook Apple als klant binnen, dat in de jaren daarvoor Motorola-chips had gebruikt voor zijn computers.