Het laatste uur van de missie, als de shuttle van een snelheid van 29.000 kilometer per uur af moet remmen tot 300 kilometer per uur, is het meest kritiek. Drie jaar geleden verbrandde de spaceshuttle Columbia tijdens deze fase in de dampkring. Bij de lancering had een stuk isloatieschuim van de buitenste brandstoftank een gat geslagen in het beschermende hitteschild van het ruimteveer dat daardoor verging.Ditmaal had NASA zich er echter van verzekerd dat de kwetsbare buik van het schip in orde was. Functionarissen van het ruimtevaartagentschap stellen dat het succes van missie STS–121 een einde maakt aan de onzekerheid over de toekomst van de shuttle. De vlucht van de Discovery is pas de tweede na het rampzalige einde van de Columbia, begin februari 2003.

Het ruimtevaartuig keerde met zes bemanningsleden terug in Florida. De zevende astronaut, de Duitser Thomas Reiter van de Europese ruimtevaartorganisatie ESA, blijft nog zes maanden aan boord van het ISS. Hij is de eerste ESA–astronaut die voor langere tijd op het zwevende laboratorium werkt.