Cook was van 1997 tot 2001 minister van buitenlandse zaken in het kabinet van premier Tony Blair en werd daarna gedegradeerd tot leider van de Labourfractie in het Lagerhuis. In 2003 legde hij zijn functie neer uit protest tegen Blairs Irak-beleid. Na zijn afscheidsrede in het Lagerhuis, enkele dagen voordat de oorlog in Irak begon, kreeg Cook een staande ovatie. In de toespraak stelde hij de vraag: „Waarom is het nu zo urgent dat we militaire actie moeten ondernemen om een militair potentieel te ontwapenen dat er al twintig jaar is en dat wij hebben helpen creëren?”

Vice-premier John Prescott noemde Cook de beste parlementariër van zijn generatie. Prescott, die momenteel waarneemt voor premier Tony Blair, die met vakantie is, zei ook dat Cook zowel als lid van de regering als van de oppositie van groot belang is geweest voor de Britse politiek. De leider van de Conservatieven, Michael Howard, noemde Cooks bijdrage aan de politiek eveneens „enorm”. „Hij was een principieel politicus die hard vocht voor de dingen waarin hij geloofde”, aldus Howard. Jack Straw, die Cook opvolgde als minister, zei dat hij verslagen was.

„Robin en ik waren bijna dertig jaar goede vrienden en die vriendschap overleefde onze meningsverschillen over Irak”, zei Straw.

Zijn ontslag als minister leidde er niet toe dat hij als parlementslid tweede viool moest spelen. Hij was een bedreven debater en roerde zich steeds nadrukkelijker als tegenstander van Blairs beleid. Sommige van zijn fans vonden dat Cook Labour eigenlijk had moeten leiden, maar tegenstanders vonden hem arrogant en afstandelijk. Toen Blair in 1994 tot partijleider werd gekozen zei Cook, een kleine man met een baardje en een rood hoofd: „Ik ben niet knap genoeg.” Nadat Labour bij de verkiezingen van 1997 een overweldigende overwinning had behaald accepteerde Cook, die al sinds 1974 in het Lagerhuis zat, de post van minister van buitenlandse zaken. Zijn belofte dat hij de Britse buitenlandse politiek een ethische dimensie zou geven zou hem nog vaak achtervolgen, bijvoorbeeld toen hij in 1999 akkoord ging met de verkoop van zestien Hawk-gevechtsvliegtuigen aan Indonesië, dat zwaar onder vuur lag wegens zijn optreden in Oost-Timor.

Een andere diplomatieke misrekening maakte hij tijdens een reis naar India en Pakistan, toen hij opperde dat Groot-Brittannië als bemiddelaar zou optreden in het conflict om Kashmir. Deze suggestie viel bij geen van beide landen in goede aarde.

Zijn doortastende optreden in de Kosovo-crisis bracht hem veel lof, maar dit succes en een aantal andere successen werden gedeeltelijk overschaduwd door de manier waarop hij zijn vrouw Margaret na 28 jaar huwelijk verliet: hij maakte toen ze op het punt stonden om op vakantie te gaan rechtsomkeert op het vliegveld. Cook had even eerder van Downing Street ingefluisterd gekregen dat een tabloid zou onthullen dat hij al jaren een relatie had met zijn secretaresse, Gaynor Regan. Margaret Cook schreef later een boek waarin ze haar ex-echtgenoot een depressieve alcoholist noemde. Cook was volgens haar buitengewoon intelligent en getalenteerd, maar het zou hem ten enenmale hebben ontbroken aan manieren en gevoel voor zijn medemens. Cook trouwde later met Regan.

Onder Blairs leiderschap schoof Cook op naar rechts, maar nadat hij was afgedankt als minister schaarde hij zich weer bij de linkervleugel van Labour. Velen verwachtten dat hij weer minister zou worden, mocht zijn bondgenoot en minister van financiën Gordon Brown zoals verwacht Blair opvolgen als partijleider en premier.

Brown roemde zaterdag Cooks „scherpzinnige geest, retorische gaven en formidabele debatteertalent”. Hij noemde hem een uitgesproken Europeaan, een toegewijde internationalist en een uitstekende minister van buitenlandse zaken, die in elk land vrienden had.