Hereditair angio-oedeem is een erfelijke aandoening die gepaard gaat met aanvallen van zwellingen in de huid en de slijmvliezen. De zwellingen, ook wel angio-oedeem genoemd, kunnen overal in het lichaam ontstaan: in het gezicht, de keel, mond, armen, benen en darmen. Als het in de keel is, kan dat de ademhaling belemmeren. De aandoening is zeldzaam: ongeveer 1 op de 50.000 mensen kampt ermee. In Nederland gaat het om zo’n duizend patiënten.

Bij Charles Picavet, getrouwd en vader van twee dochters, zit hereditair angio-oedeem in de familie. Zijn jongste dochter, zijn zus en haar zoon lijden er ook aan.

Zware buikpijn

Charles is een jaar of zes als hij de eerste aanvallen krijgt. Op zijn zevende wordt zijn blinde darm verwijderd. Daarna heeft hij „heel regelmatig” aanvallen. De zwellingen treden vooral op in zijn darmen. „Dat doet verschrikkelijk pijn. Een aanval duurde bij mij één tot twee dagen. Daarna was ik heel ziek. Ik moest een dag overgeven en had zware buikpijn. De dagen erop ging het langzaam beter. In die jaren was ik heel vaak ziek.”

Artsen tasten lang in het duister naar de oorzaak. Als Charles twintig is, stellen ze bij hem de diagnose hereditair angio-oedeem. Hij krijgt danazol voorgeschreven, een hormoon dat bij hem goed aanslaat. Als hij de pillen trouw slikt, blijven de aanvallen weg. „Er zijn ook patiënten bij wie het middel niet goed werkt. Zoals mijn zus. Zij blijft last houden van aanvallen.”

Genschaar

In 2022 benadert zijn behandelend arts, internist dr. Danny Cohn van het Amsterdam UMC, hem met de vraag of hij mee wil doen aan onderzoek naar een innovatieve behandeling tegen hereditair angio-oedeem. Het gaat om Crispr-Cas, een ‘genschaar’ waarmee wetenschappers heel gericht in DNA kunnen knippen. De techniek wordt al geregeld ingezet bij genetische modificatie van planten of bij het bewerken van menselijke stamcellen in het lab, maar is in Nederland nog niet eerder bij patiënten zelf gedaan. In het geval van Picavet zou een stukje DNA in zijn levercellen eruit worden geknipt.

Picavet stemt toe. „Ik vertrouwde erop dat de behandeling veilig was. Mijn vrouw niet, zij vond het heel spannend of het allemaal wel goed zou gaan. We maakten er samen grapjes over. Dat ik hoorntjes zou krijgen of een staart.” Aan het fase 1-onderzoek –de vervolgstap na studies in het lab en bij dieren– doen nog negen andere patiënten mee. Tijdens het onderzoek mogen de deelnemers geen onderhouds­medicatie gebruiken, waardoor ze aanvallen riskeren.

Op 10 mei 2022 krijgt Picavet het medicijn, als vijfde patiënt ter wereld en als eerste Nederlander. Het middel, dat de genschaar bevat en de lever moet bereiken, krijgt hij per infuus toegediend. „Ik had nadien een uurtje koorts. Die was met paracetamol goed naar beneden te krijgen. Verder heb ik niets gemerkt. Behalve dat ik geen aanvallen meer kreeg.”

Bang

Het besef na ruim veertig jaar waarschijnlijk genezen te zijn van zijn erfelijke aandoening, ontstaat geleidelijk. „Dat heeft bij mij een tijd geduurd. Ik was bang dat de aanvallen zouden terugkeren.”

Picavet, die sinds kort werkt als leefondersteuner in een verpleeghuis, is heel blij dat hij de behandeling heeft gekregen. „Twee weken voor ik werd behandeld, vierde ik mijn vijftigste verjaardag. Ik zei dat dit het mooiste verjaardagscadeau was dat ik me kon wensen.”

Zijn zus en haar zoon, die allebei veel klachten hebben, zouden de behandeling ook graag ondergaan. Omdat de therapie alleen nog in onderzoeksverband wordt gegeven, moeten ze daarvoor wel in aanmerking komen.

Het fase 1-onderzoek, waaraan Picavet heeft meegewerkt, is inmiddels afgerond. De resultaten verschenen begin februari in het vooraanstaande tijdschrift The New England Journal of Medicine. Uit het onderzoek bleek dat de behandeling veilig en effectief is. Het aantal angio-oedeemaanvallen verminderde bij de patiënten met gemiddeld 95 procent. Er werden geen schadelijke effecten gezien. Wel traden er reacties op als gevolg van het infuus en kampten veel patiënten na de behandeling met vermoeidheid. Dit ging in alle gevallen vanzelf weer over.

Opwinden

Ook het fase 2-onderzoek, bij 25 patiënten, is intussen achter de rug. De resultaten hiervan worden in de loop van dit jaar verwacht. Het fase 3-onderzoek, de laatste stap die moet worden gezet voordat beoordelingsinstanties zich over een therapie buigen, zal dit najaar starten. Patiënten kunnen zich nog inschrijven voor de behandeling.

Bij deze studie krijgt een deel van de patiënten de therapie en een ander deel een nepmedicijn. Hoewel dit een veelgebruikte studieopzet is, kan Picavet zich er danig over opwinden. „De kans dat je een placebo krijgt, is een zware last. Omdat je tijdens de studie geen onderhoudsmedicatie mag gebruiken, kun je steeds aanvallen krijgen. Dus als je pech hebt, teken je er eigenlijk voor om een periode ziek te zijn.”

Klopt, bevestigt hoofdonderzoeker Danny Cohn van het Amsterdam UMC. „Patiënten mogen wel medicatie gebruiken om aanvallen te behandelen.”

Dromen

Sinds de bekendmaking van de resultaten van het fase 1-onderzoek begin februari staan patiënten te trappelen om aan vervolgonderzoek deel te nemen, merkt de internist. Zelf is hij ook verrast door de gunstige resultaten. „Een paar jaar geleden had ik niet kunnen dromen dat we nu zo ver zouden zijn. Ik kan bijna niet bevatten dat er nu vrij plotseling een behandeling is waarmee deze patiënten in één klap van hun ziekte kunnen worden afgeholpen.”

De therapie werkt als volgt, legt Cohn uit: „Patiënten krijgen eenmalig een infuus. In het infuus zitten kleine vetbolletjes met daarop een eiwit. Als levercellen dit eiwit herkennen, nemen ze de vetbolletjes op. De genetische veranderingen vinden daarom alleen in de lever plaats.”

In de vetbolletjes zitten twee componenten die nodig zijn voor de Crispr-Cas-techniek: zogeheten boodschapper-RNA en een stukje gids-RNA. Het boodschapper-RNA is een streng erfelijk materiaal met instructies voor de aanmaak van Cas9, een eiwit dat werkt als een genschaar.

Het gids-RNA bindt aan Cas9 en vormt zo het Crispr-Cas-complex. Dit complex gaat in de celkern in de lever op zoek naar de plek in het menselijk DNA waar het moet knippen. Zodra het die plek gevonden heeft, knipt de schaar het juiste stuk eruit. Hierdoor kan de lever niet langer kallikreïne aanmaken, een eiwit dat indirect verantwoordelijk is voor de zwellingen die ontstaan bij angio-oedeem.

Gevaarlijk

Is het niet gevaarlijk om een gen, een stukje DNA, uit te schakelen? Cohn stelt van niet. „Er zijn mensen die worden geboren zonder kallikreïne. Dus je kunt het eiwit missen. Ook hebben we in eerder onderzoek laten zien dat patiënten geen zwellingen meer hebben als je de aanmaak van kallikreïne tijdelijk vermindert. Daardoor kwamen we op het idee om een behandeling te ontwikkelen die dit eiwit permanent uitschakelt.”

In eerdere studies is aangetoond dat delende levercellen de verandering doorgeven aan nieuw ontstane cellen. „Daarom veronderstellen we dat de behandeling een permanent effect heeft. We zullen daar meer inzicht in krijgen door de deelnemers vijftien jaar te volgen.”