Kankertherapie op maat tegen late bijwerkingen

Kankerepidemioloog prof. dr. ir. Floor van Leeuwen kreeg recent een prestigieuze Amerikaanse prijs uitgereikt voor haar onderzoek naar late bijwerkingen van kankerbehandelingen en ivf.  beeld Sjaak Verboom

Schadelijke bijwerkingen van een kankertherapie komen soms pas na veertig jaar aan het licht. Aanpassingen in de huidige behandelingen moeten late bijwerkingen in de toekomst voorkomen. Tegelijk is screening van ex-kankerpatiënten noodzakelijk om late bijwerkingen tijdig op te sporen en te behandelen.

In haar werkkamer achthoog in het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (AvL) heeft kankerepidemioloog prof. dr. ir. Floor van Leeuwen een fascinerend uitzicht over Amsterdam. Ze vertelt enthousiast over haar onderzoek naar late na-effecten van kankerbehandelingen. Omgeven door stapels wetenschappelijke studies en tijdschriften, geeft ze in rap tempo en op enigszins gedecideerde toon een minicollege over een aantal belangrijke resultaten uit recent onderzoek.

De voornaamste conclusie: „Dat we late effecten kunnen constateren, betekent in de eerste plaats dat de behandeling van kanker zeer succesvol was. Patiënten hebben hun ziekte dus lang overleefd. Maar ook toont dit aan dat late complicaties niet zeldzaam zijn en dat deze de levensverwachting en de gezondheid van de patiënt behoorlijk kunnen aantasten. Screening en goede nazorg zijn daarom noodzakelijk.”

Van Leeuwen heeft een indrukwekkende staat van dienst. Toen ze in 1981 in het Antoni van Leeuwenhoek aan de slag ging, was ze een van de eerste kankerepidemiologen van Nederland. Ze stond aan de basis van een nieuwe onderzoeksgroep, die in de loop van de jaren uitgroeide tot dertig personen. Talloze publicaties volgden. Ook de waardering voor haar werk bleef niet uit. Naast enkele Nederlandse prijzen kreeg ze in maart 2019 een prestigieuze Amerikaanse onderscheiding van het National Cancer Institute. Ze ontving de prijs voor haar onderzoek naar late bijwerkingen van kankerbehandelingen en het ontstaan van kanker als mogelijk laat gevolg van andere behandelingen zoals in-vitrofertilisatie (ivf).

Van Leeuwen ziet het als een belangrijke internationale erkenning. „Het succes is echter mede te danken aan het werkklimaat in het AvL. Deze omgeving is zeer stimulerend. De samenwerking met collega’s is goed. Er zijn geen muren. Als je een collega een dienst vraagt, wordt er niet meteen over geld gepraat. Dat staat mij buitengewoon aan. Daarnaast werk ik veel samen met onderzoekers in universitair medische centra en perifere ziekenhuizen en met buitenlandse wetenschappers.”

Nieuwe tumoren

Het onderzoek van Van Leeuwen richt zich op twee hoofdlijnen: het ontstaan van nieuwe tumoren als gevolg van kankerbehandeling –bestraling en chemotherapie– en de vorming van tumoren als mogelijk effect van andere behandelingen zoals ivf.

Een van de dingen die de Amsterdamse hoogleraar al in de jaren 80 van de vorige eeuw ontdekte is dat radiotherapie (bestraling) van lymfeklieren bij lymfeklierkanker een verhoogd risico geeft op het ontstaan van nieuwe solide (primaire) tumoren, zoals borstkanker, longkanker en maag-darmkanker. Deze tumoren ontstaan vanaf zo’n vijf tot tien jaar nadat de patiënt is bestraald. Zelfs veertig jaar na de behandeling kunnen er nog nieuwe tumoren ontstaan. De locatie van deze tumoren hangt samen met de plaats van de bestraling.

„Bij lymfeklierkanker wordt vaak het gebied achter het borstbeen en onder het middenrif bestraald. Dit kan afwijkende cellen veroorzaken in de borst, de longen of het maag-darmgebied.”

Wat Van Leeuwen verraste, is dat ook chemotherapie tot nieuwe vormen van kanker kan leiden. „Aanvankelijk dachten we dat vooral bestraling de boosdoener was. Antikankermiddelen blijken daarnaast ook hartschade te kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld antracyclines, gebruikt tegen borstkanker.” In deze categorie vallen diverse middelen, zoals adriamycine en doxorubicine.

Zaadbalkanker

Een ander sprekend voorbeeld is de behandeling van zaadbalkanker met cisplatine. „Dit geneesmiddel, dat in de jaren 70 werd ontdekt, bleek bijzonder effectief bij deze ziekte”, zegt Van Leeuwen. „Zaadbalkanker komt voor bij relatief jonge mannen. Een subtype van deze kanker –de zogenoemde non-seminoomvariant– was moeilijk te behandelen. De meeste patiënten stierven. Totdat cisplatine in zwang kwam. De overleving verbeterde hierdoor sterk; patiënten hadden weer een heel leven voor zich. Nu, ongeveer veertig jaar later, blijkt deze behandeling nog onbekende late effecten te geven bij de patiënten die nog leven: het ontstaan van nieuwe tumoren, zoals maag-darmtumoren en blaaskanker.”

Van Leeuwen beschreef met collega Michael Schaapveld en andere onderzoekers uit heel Nederland in 2018 deze bevindingen in een medisch tijdschrift, de Journal of Clinical Oncology. Ze analyseerden gegevens van bijna 6000 mannen met zaadbalkanker die tussen 1976 en 2007 voor hun vijftigste levensjaar werden behandeld met cisplatine. Mannen met de seminoomvariant van zaadbalkanker hadden, vergeleken met de algemene bevolking, een anderhalf keer verhoogd risico op solide tumoren in de dunne darm, de alvleesklier en de blaas. Mogelijk was de bestraling hiervan de oorzaak. Behandeling van de non-seminoomvariant gaf een ruim tweemaal verhoogd risico op nieuwe, solide tumoren in de longen, maag, alvleesklier, darmen, blaas, melanoom, schildklier en in de weke delen.

„Het risico op tumoren bleek afhankelijk te zijn van de hoogte van de dosis cisplatine”, geeft Van Leeuwen aan. De dosis cisplatine zal dus zo laag mogelijk moeten zijn. „Vroeger werd de dosering zo hoog mogelijk gekozen, om zo veel mogelijk kans op genezing te hebben. Er was nog geen bewustzijn over late neveneffecten. Beenmergschade (waardoor de aanmaak van witte bloedcellen vermindert en het risico op infecties toeneemt, MdL.) was toen de beperkende factor. Later werd de gangbare dosis verlaagd wegens kortetermijnbijwerkingen zoals zenuwschade. Door de recente onderzoeksresultaten zullen artsen nog lagere doses gaan kiezen.”

Effectiviteit

Komt dan de effectiviteit van chemotherapie niet in het geding? Van Leeuwen: „Grote onderzoeken hiernaar lopen. Een van mijn collega’s –een radiotherapeut– is hierbij ook betrokken. Het is bijvoorbeeld al gebleken dat bij patiënten met hodgkinlymfoom stadium 1 en 2 –een type lymfeklierkanker– een lagere bestralingsdosis, een kleiner bestralingsveld en een lagere dosis van het chemotherapeuticum procarbazine, nog steeds zeer effectief zijn.”

Ook de behandeling van hodgkinlymfoom kan late na-effecten geven, ontdekte Van Leeuwen. Deze zeldzame aandoening komt net als zaadbalkanker voor bij relatief jonge mensen en wordt meestal ontdekt tussen het vijftiende en vijfentwintigste levensjaar. Behandeling met chemotherapie en radiotherapie of een combinatie daarvan heeft de overlevingskansen van patiënten flink verbeterd; tegenwoordig leeft 80 procent van hen na tien jaar nog. Late bijwerkingen die kunnen optreden, zijn nieuwe tumoren, hart- en vaatziekten en schildklierproblemen. Dit kan de levensverwachting verkorten en zorgen dat patiënten zich minder gezond voelen.

Het risico dat deze effecten optreden hangt onder meer af van de samenstelling van de therapie en de leeftijd tijdens de behandeling. Van Leeuwen: „Vrouwen die voor hun twintigste levensjaar radiotherapie op de borstkas hebben gehad, hebben 26 procent kans om voor hun vijftigste borstkanker te ontwikkelen. Dit is een achttien keer zo hoog risico als het risico op borstkanker onder de algemene bevolking. Ter vergelijking: het risico op borstkanker is niet verhoogd als vrouwen pas na hun veertigste radiotherapie voor hodgkinlymfoom ondergaan.”

Mensen die hodgkinlymfoom overleven, hebben een twee- tot tienvoudig verhoogd risico op maag-darmkanker en longkanker. Dit komt door zowel de bestraling als de chemotherapie die het geneesmiddel procarbazine –in hoge dosis– bevat. Deze late bijwerkingen treden vanaf vijf tot tien jaar na de behandeling op. Zelfs 35 jaar na de behandeling blijkt het risico hierop nog te zijn verhoogd.

Ook hebben ex-hodgkinpatiënten een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. „Door bestraling van de lymfeklieren achter het borstbeen is het risico op coronaire hartziekten, klepafwijkingen en hartfalen verhoogd. Heeft de patiënt behandeling met antracyclines gekregen, dan is vooral het risico op hartfalen en klepgebreken verhoogd”, zegt Van Leeuwen.

En alsof dat niet genoeg is, hebben deze patiënten ook nog eens een verhoogd risico op beroertes en TIA’s. En verder: van de hodgkinpatiënten die bestraling kregen op de hals, heeft 44 procent na 25 jaar last van een vertraagde schildklierwerking. Daarnaast komen chronische vermoeidheid en psychosociale problemen zoals depressie, seksuele problemen en problemen met werk en verzekeringen geregeld voor.

Maar gelukkig is het wel zo dat de kans op deze late effecten een stuk kleiner is bij patiënten die meer recent zijn behandeld, met lagere doses bestraling, kleinere bestralingsvelden en lagere doses chemotherapie, zegt Van Leeuwen. „Vanaf 2000 zijn de behandelingen sterk aangepast om de kans op late schade te verminderen.”

Screening

Goede nazorg voor deze patiënten is belangrijk, zegt Van Leeuwen. „Daarom hebben we in 2009 speciaal voor patiënten die hodgkinlymfoom overleefden het Beter-consortium opgericht, waaraan 26 Nederlandse ziekenhuizen meedoen. We hebben ook richtlijnen opgesteld om late effecten vroegtijdig op te sporen en de nazorg te standaardiseren. Verder zijn er vanuit het consortium Beter-poliklinieken ontstaan” (zie ”Beter-poliklinieken”).

Inmiddels zijn er ongeveer 10.000 patiënten opgespoord die tussen 1965 en 2008 een behandeling voor hodgkinlymfoom hebben gekregen. „We hebben daarvoor een grote terugroepactie op touw gezet. Tot nu toe komt 60 procent van deze patiënten opdagen. Voorbeelden van nazorg zijn het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten door screening op hartfalen en behandeling van hoge bloeddruk en overgewicht.”

Helaas komen veel patiënten niet. Van Leeuwen noemt daarvoor drie redenen. „Patiënten zijn soms al ergens anders behandeld voor late bijwerkingen; anderen hebben vaak geen zin om jaren na hun behandeling nog eens naar het ziekenhuis te gaan. En een kleine groep patiënten wil hun ziekte vergeten. Verder –ik vind dat triest– zijn er patiënten die hun hoge eigen risico niet willen betalen, want helaas valt de nazorg hieronder. De minister van VWS moet zich dit aantrekken en de screening gewoon vergoeden. Het gaat immers om preventie bij veelal jonge mensen die financieel nog weinig draagkrachtig zijn. Door de te verwachten gezondheidswinst en dalende zorgkosten zal de screening juist geld opleveren.”

Al kan de nazorg voor ex-hodgkinpatiënten dus nog verbeteren, het simpele feit dat er late effecten zijn te constateren, geeft aan dat de overleving flink is verbeterd. Van Leeuwen: „Deze bijwerkingen zijn inherent aan het succes van de behandeling, tientallen jaren geleden.”

Met de schat aan onderzoeksgegevens die ze heeft, wil Van Leeuwen voorspelmodellen gaan ontwikkelen waarmee het risico op late neveneffecten van de behandeling van borstkanker, lymfomen en zaadbalkanker kan worden voorspeld. Maar het accent blijf uiteraard liggen op het succes van de behandeling van de kanker zelf en het voorkomen van late na-effecten door het aanpassen van de doses waarmee wordt behandeld. „Het gaat bij de genoemde ziekten om jonge mensen. Die willen allereerst gewoon genezen.”

Beter-poliklinieken

Om patiënten die een hodgkinlymfoom overleefden goede nazorg te bieden, zijn zogeheten Beter-poliklinieken opgezet. Beter staat voor ”Betere zorg na hodgkinlymfoom: Evaluatie van en screening op langeTermijnEffecten van chemotherapie en Radiotherapie”.

Deze poliklinieken zijn gelieerd aan het Beter-consortium, een samenwerkingsverband van 26 ziekenhuizen dat in 2009 werd opgericht. Inmiddels hebben vijftien ziekenhuizen een Beter-poli.

In het samenwerkingsverband zijn radiotherapeuten, hematologen, epidemiologen en huisartsen vertegenwoordigd. Andere deelnemende partijen zijn patiëntenorganisatie Hematon en Stichting KInderOncologie Nederland-LAngeTERmijneffecten (Skion-Later). Alle ziekenhuizen in Nederland kunnen zich aansluiten bij het Beter-consortium.

De Beter-poliklinieken zijn bedoeld voor hodgkinlymfoomoverlevers die minimaal vijf jaar lymfoomvrij zijn, bij de diagnose 15 tot 60 jaar oud waren en op het moment van de uitnodiging niet ouder dan 70 jaar zijn. Op termijn zullen ook overlevers van diffuus grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom worden uitgenodigd. Ex-hodgkinpatiënten die vóór hun achttiende levensjaar zijn behandeld in een kinderoncologisch centrum vallen onder het nazorgprogramma Skion-Later.