Effect medicijn wisselt over de dag

Bert van der Horst van het Erasmus MC in Rotterdam is een onderzoeker die zich specialiseerde in de innerlijke klok – een chronobioloog. Hij kijkt vooral naar de rol die de biologische klok speelt bij kanker en bij ouderdomsaandoeningen.

De innerlijke tijd wordt gedicteerd door een groep zenuwcellen in de hersenen, die op hun beurt weer onder invloed staan van zonlicht. Dat wil zeggen dat de klokkern dagelijks wordt geijkt aan de zonnetijd.

Dat de biologische klok een belangrijke rol speelt bij het slaap-waakpatroon weten velen wel. Maar er zijn veel meer lichaamsprocessen die onder controle staan van deze klok en een 24 uursritme kennen, zoals bloeddruk, lichaamstemperatuur, reactie- en coördinatievermogen en darmperistaltiek. „Een groot deel van de stofwisseling staat onder invloed van de interne klok.”

Genen

In de afgelopen decennia hebben chronobiologen ontdekt dat in elk orgaan ongeveer 10 procent van de genen onder invloed staat van de interne klok. Om de genactiviteit goed te regelen, tikt er in alle lichaamscellen een klokje. De hersenkern zorgt ervoor dat al die celklokjes in de maat lopen, legt Van der Horst uit.

:::inline_article 1:::

Het verschil tussen dag en nacht blijkt zo sterk dat giftige stoffen of medicijnen niet altijd eenzelfde effect hebben op het lichaam. De opnamesnelheid in de darmen, de afbraak in de lever en uitscheiding door de nieren variëren namelijk in de loop van een etmaal, en daarmee de concentratie van de stof in het bloed en in de organen.

Proefdieren

Onderzoek met proefdieren heeft duidelijk gemaakt hoe belangrijk het kan zijn om hier rekening mee te houden. Daarvoor stelden de onderzoekers muizen bloot aan de giftige stof cyclofosfamide en keken welke genen in de lever in- of uitgeschakeld gewerden. Het effect bleek samen te hangen met het tijdstip van blootstelling. Overdag –tijdens hun slaap– reageerden bij de muizen veel meer levergenen op blootstelling aan de giftige stof dan ’s nachts – wanneer de dieren wakker zijn. „Stel je de dieren overdag bloot aan cyclofosfamide dan overleven de muizen het; geef je de stof ’s nachts dan is hij dodelijk.”

Van der Horst is er zeker van dat het effect van giftige stoffen en medicijnen ook bij mensen kan afhangen van het moment waarop patiënten ze innemen. Als voorbeeld noemt hij mensen met hartfalen die aspirine (acetylsalicylzuur) slikken om de bloedstolling te onderdrukken en een infarct te voorkomen. De bloedplaatjes in dit verhaal vormen belangrijke factor, zegt Van der Horst. „Die worden ritmisch aangemaakt en zijn vroeg in de ochtend actief.” Hij legt uit dat een Leidse studie heeft uitgewezen dat aspirine het beste ’s avonds voor het slapengaan kan worden ingenomen, want ’s ochtends bij het ontbijt werkt het waarschijnlijk te laat om de bloedplaatjes te inactiveren en stolsels te voorkomen.

De Rotterdamse wetenschapper stelt dat het tijdstip waarop medicijnen worden ingenomen ook bij andere ziekten kan uitmaken. In ieder geval bij aandoeningen waarvan de symptomen gedurende een etmaal fluctueren, zoals hoge bloeddruk, astma, suikerziekte (diabetes) en reumatoïde artritis. „Voor al deze voorbeelden geldt dat er nog weinig is gekeken naar deze relatie. Dit onderzoek staat nog in de kinderschoenen.”

Metingen

Van der Horst focust vooral op de behandeling van kanker. Bij chemotherapie wordt de patiënt immers blootgesteld aan uiterst giftige stoffen. „Het liefst geef je die op een moment dat het lichaam ze het beste tolereert.” Door zaken zoals activiteit en lichaamstemperatuur een tijdje te meten, valt vrij eenvoudig vast te stellen in hoeverre de patiënt een vroege vogel is of een nachtbraker.

Maar hoe krijg je het voor elkaar dat chemotherapie alleen de tumorcellen doodt en gezonde delende cellen zo veel mogelijk met rust laat? „De biologische klok synchroniseert de celcyclus van gezonde cellen, die daardoor allemaal tegelijk delen. Tumorcellen groeien en delen niet meer in-fase”, legt Van der Horst uit. „Daar kun je gebruik van maken. Welk moment van de celcyclus het meest geschikt is voor chemotherapie hangt af van het werkingsmechanisme van de stof.” Grijpt het middel bijvoorbeeld in op de vermenigvuldiging van het erfelijk materiaal, dan staak je de behandeling bij voorkeur in die periode en geef je de chemotherapie in de tijd dat de gezonde cellen delen of in rust zijn.

In Rotterdam wordt de relatie tussen chemotherapie en de interne klok alleen nog in het laboratorium onderzocht. In andere Europese landen –Italië, België, Frankrijk en Engeland– stemt een aantal specialisten de behandeling al wel af op het dag-nachtritme van de patiënt, weet Van der Horst. Tenminste, bij een aantal vormen van kanker.

De Franse arts Francis Levi is een van hen. Een aantal jaren geleden publiceerde hij resultaten van patiënten met uitgezaaide dikkedarmkanker die hij behandelde met drie verschillende middelen. „Hij ontdekte dat je twee daarvan het beste ’s middags kunt geven. Een derde middel werkte ’s ochtends beter.”

Alvleesklierkanker

In Rotterdam wil Van der Horst, samen met chirurg Casper van Eijck, graag een vergelijkbare behandeling opzetten voor patiënten met alvleesklierkanker. „De invoering daarvan verloopt stapsgewijs. Eerst willen we, net als Francis Levi, de zorg zo inrichten dat mensen thuis chemotherapie krijgen. Dat is prettig voor de patiënt, maar het moet wel veilig zijn. Vanuit het ziekenhuis moeten we mensen dus met moderne communicatietechnieken continu in de gaten kunnen houden, en waar nodig direct reageren.”

Blijkt thuisbehandeling ook in Nederland haalbaar, dan is de volgende stap chronotherapie: een chemobehandeling die is afgestemd op de interne klok van de patiënt. „In eerste instantie hopen we dat dit minder bijwerkingen geeft, en dus een betere kwaliteit van leven. Zeker bij alvleesklierkanker is dat al winst voor patiënten. Als deze aanpak levensverlengend werkt, zou dat helemaal mooi zijn. Voor het zover is, moet er echter nog veel werk worden gedaan in het laboratorium met celkweek.”

----

Vroeg of laat

Het natuurlijke dag-nachtritme kan van persoon tot persoon verschillen, al heeft het merendeel van de bevolking een min of meer gemiddeld ritme. Om vast te stellen in hoeverre iemand een vroege vogel of een nachtbraker is, kijken onderzoekers naar het slaapgedrag van mensen op vrije dagen. Wanneer iemand opstaat en gaat slapen, wordt dan namelijk niet bepaald door werk- of schooltijden maar door de interne klok, zo is de gedachte.

Omdat mensen niet allemaal even lang slapen, kijken chronobiologen bij de bepaling van iemands innerlijke ritme –het chronotype– naar het midden van de slaap.

Stel, iemand slaapt acht uur en op vrije dagen gaat hij tussen half 1 en 1.00 uur naar bed en hij ontwaakt tussen half 9 en 9.00 uur ’s ochtends. De midslaap valt dan tussen half 5 tot 5.00 uur ’s nachts. Bij meer dan 60 procent van de bevolking ligt de midslaap (op vrije dagen) tussen half 4 en half 6 ’s nachts.

Extreem vroege vogels komen weinig voor; minder dan 0,5 procent van de bevolking. Hun midslaap ligt tussen half 2 en 2.00 uur ’s nachts, wat betekent dat ze tussen half 10 en 10.00 uur ’s avonds inslapen en tussen half 6 en 6.00 uur ’s ochtends uit zichzelf wakker worden (uitgaande van acht uur slaap).

Nachtbrakers zijn er wat meer. Ongeveer 4 procent valt in deze categorie. Zij gaan –als ze hun eigen ritme kunnen volgen– tussen 3.00 uur en half 4 ’s nachts slapen, om tegen het middaguur pas weer wakker te worden.

----

Medicijnonderzoek

Wanneer een potentieel nieuw geneesmiddel positieve resultaten geeft in proefdieren, wil dat niet altijd zeggen dat patiënten ook baat hebben bij de stof. Farmaceutische bedrijven weten dat maar al te goed.

Vaak wordt die discrepantie toegeschreven aan het feit dat mensen en muizen nu eenmaal niet hetzelfde zijn. Er wordt nauwelijks rekening gehouden met het verschil in dag-nachtritme, constateert chronobioloog Bert van der Horst. Mensen zijn normaal gesproken overdag actief, muizen zijn nachtdieren.

Dat een giftige stof overdag door muizen wordt verdragen terwijl deze ’s nachts dodelijk is (zie ”Effect medicijn wisselt gedurende etmaal”), geeft aan hoe belangrijk het moment van toediening kan zijn. Wanneer muizen worden blootgesteld aan een geneesmiddel, wordt over het algemeen niet in een wetenschappelijke publicatie vermeld. „Waarschijnlijk is dit overdag. Dan werkt het laboratoriumpersoneel immers. Maar als je de resultaten wilt doortrekken naar de mens, betekent dit dat veel proeven op het verkeerde moment van de dag worden uitgevoerd.”

Het vormt in ieder geval een verklaring waarom sommige veelbelovende stoffen bij de mens uiteindelijk schadelijk blijken te zijn of juist niet werken. „Andersom kan het ook betekenen dat potentieel goede medicijnen worden afgekeurd omdat ze op het verkeerde moment van de dag in het proefdier zijn getest.”

Van der Horst stelt dat een farmaceut er goed aan zou doen om bij proefdieronderzoek op meerdere momenten gedurende de dag én de nacht het effect van een chemische stof te meten. Of de dieren te vervangen door gekweekte menselijke cellen die een dag-nachtritme hebben. De Rotterdamse onderzoeksgroep van Van der Horst werkt aan zo’n systeem voor levercellen.

Effect medicijn wisselt over de dag

Gezondheid

RD.nl in uw mailbox?