De worsteling met de eisen die verschillende Afghaanse stammen hem stellen vormt een rode draad door zijn presidentschap. Het leverde hem de bijnaam ‘burgemeester van Kabul’ op: zijn werkelijke invloed reikt volgens critici niet verder dan de Afghaanse hoofdstad.

Toen de Amerikanen in oktober 2001 Afghanistan binnenvielen om het toenmalige Taliban-regime te verdrijven en jacht te maken op Osama bin Laden, sloot Karzai zich meteen bij hen aan. Hij had 2 jaar eerder wraak op de moslimfundamentalisten gezworen, nadat die zijn vader hadden vermoord. In ruil voor de steun betrokken de VS Karzai bij hun toekomstplannen voor het land: in december 2001 werd hij benoemd tot voorzitter van een waarnemende regering.

Gedurende een half jaar woog Karzai lokale belangen tegen elkaar af en manoeuvreerde zich zo in een goede positie voor verlenging van zijn mandaat. Op een bijeenkomst van de belangrijkste stammen op 13 juni 2002 werd hij geïnstalleerd als interim-president van Afghanistan. Bij democratische verkiezingen in 2004 werd wel flink gefraudeerd, maar velen beschouwden Karzais overwinning als een nieuwe start voor het in puin geschoten land.

Dat werd het echter niet. Tijdens zijn eerste termijn ging het geweld gewoon door, tot grote woede van de Afghaanse bevolking. Karzai sprak regelmatig met de VS en de NAVO, om zijn onvrede over de oorlog in zijn land te uiten, maar zonder veel succes.

In 2009 werd hij herkozen, maar het parlement wees zijn nieuwe ministersploeg grotendeels af. De president zou zich hebben laten leiden door hun hoge positie binnen de stammen, niet door hun capaciteiten. Dat was overigens niets nieuws: Karzai schoof in 2002 een vriend van zijn overleden vader naar voren als gouverneur van de provincie Uruzgan. Die bleef dat tot 2006. De man was lid van dezelfde stam als Karzai.