Het soort hoge bloeddruk waar mensen het meest mee kampen, is eenvoudig vast te stellen. Vrijwel iedereen heeft wel eens een bloeddrukmeting meegemaakt: een manchet om de bovenarm die wordt opgepompt en langzaam leegloopt, waarbij de arts luistert wanneer het bloed weer begint te stromen. Zo kan hij de boven- en onderdruk vast­stellen.

Een te hoge druk in de slagaders die de longen van bloed voorzien, valt echter niet eenvoudig te meten. Met een echo kan een specialist waar­nemen dat de bloedstroom in de longslagader, net na het hart, anders is, turbulenter. Dat is een belangrijke aanwijzing voor pulmonale hypertensie. De diagnose wordt echter pas gesteld na directe meting van de druk in de longslagader. Daarvoor is katheterisatie van het rechterhart nodig.

Normaal gesproken ligt de druk in de longslagader rond de 14 mm Hg (kwikdruk). Is deze hoger dan 25 mm Hg, dan is er sprake van pulmonale hypertensie. Bij patiënten worden soms waarden gemeten die het vier- of vijfvoudige zijn van de normale druk, weet arts-onder­zoeker dr. Gert-Jan Mauritz (28). Maandag promoveerde hij aan het VU medisch centrum in Amsterdam op zijn onderzoek naar de relatie tussen pulmonale hypertensie en hartfalen.

Wanneer de hoge druk het gevolg is van de vernauwing van de bloedvaten in de longen, heet dat pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Dat ontstaat al op vrij jonge leeftijd, 25 tot 45 jaar, en komt vooral voor bij vrouwen. De hoge druk kan ook het gevolg zijn van een ander probleem, zoals bloedstolsels in de longvaten, een longziekte of een hiv-infectie. In een deel van de gevallen is geen duidelijke oorzaak te vinden.

Pulmonale arteriële hyper­tensie is een zeldzame en progressieve ziekte. In Nederland kampen naar schatting 255 mensen ermee. Zonder behandeling overlijden patiënten binnen twee à drie jaar. „Ook met behandeling is de levensverwachting minder dan bij de meeste vormen van kanker”, aldus Mauritz.

Overbelast

Doordat de bloeddruk in de bloedvaten stijgt, krijgt het hart steeds meer moeite om het bloed door de longen te pompen, zegt Mauritz. In eerste instantie past de rechterhart­kamer, de pomp die het bloed de vernauwde vaten in stuwt, zich aan. De kamer vergroot zich, maar kan door de toenemende druk steeds minder bloed door de longen pompen.

Langzaamaan treden er signalen op van rechterhart­insufficiëntie. De rechterhartkamer drukt op de linkerhartkamer, die zich vervolgens minder goed kan vullen en minder bloed door het lichaam zal pompen. De gewone bloeddruk zal hierdoor afnemen.

Doordat de weefsels te weinig bloed krijgen bij inspanning –en daarmee te weinig zuurstof– kunnen PAH-patiënten flauwvallen. Uiteindelijk kan het hart het niet meer bol­werken en overlijdt de patiënt aan hartfalen.

Onopgemerkt

Pulmonale arteriële hypertensie wordt vaak pas na maanden, soms jaren opgemerkt. Niet alleen omdat het een zeldzame aandoening is, maar ook omdat de eerste signalen –vermoeidheid, kortademigheid, moeite met traplopen– op andere problemen kunnen wijzen, zoals linkerhartklachten, astma of hyperventilatie.

Verergert de situatie, dan kan iemand opgezwollen enkels of benen (oedeem) krijgen, blauwe lippen en huid (cyanose) en pijn op de borst (angina). Ook zullen er klachten zijn over een zeer snelle pols en te weinig lucht.

Om de veranderingen aan het hart van PAH-patiënten te kunnen volgen, ondergaan ze in het VU medisch centrum geregeld een MRI-scan. Mauritz analyseerde die beelden voor zijn promotieonderzoek.

Opvallend genoeg kan bij eenzelfde bloeddruk de ene patiënt volledig stabiel zijn, terwijl de ander kampt met ernstig hartfalen. „De druk zegt niet alles, de rechterhartkamer bepaalt uiteindelijk de overleving.” Hoe dat kan, daarop hebben wetenschappers nog weinig zicht. „Erfelijke factoren spelen mogelijk een rol.”

Vroege vaststelling van de ziekte is daarom van belang, stelt Mauritz. „Met medicatie kunnen we proberen het hart stabiel te houden of de conditie zelfs te verbeteren.”

Toch kunnen de behandelend artsen met het huidige geneesmiddelenarsenaal niet voorkomen dat veel patiënten met pulmonale hypertensie achteruit­gaan. „De helft overlijdt binnen vijf jaar, ondanks maximale therapie.” Het enige wat deze patiënten genezing kan brengen, is een –zeer ingrijpende– hart-longtransplantatie.

De middelen die artsen tot hun beschikking hebben, richten zich allemaal op de verwijding van de bloedvaten in de longen (zie kader). Mauritz meent dat de behandeling zich daarnaast zou moeten richten op verbetering van de rechter­hartfunctie. „Daar gaat het uiteindelijk mis, want de kamer moet continu tegen de druk in pompen.”

In die tweede categorie zijn op dit moment nog geen medicijnen beschikbaar. Wel bleek uit onderzoek met ratten dat bèta-blokkers in lage dosering mogelijk kunnen helpen. Mauritz verwacht dat er binnenkort een studie zal starten om te zien of deze medicijnen bij patiënten met pulmonale hypertensie ook een positief effect hebben.

>>pha-nl.nl/

Zelfde doel, alternatieve route

Alle medicijnen tegen pulmonale hypertensie hebben als doel de longvaten te verwijden, zodat de druk vermindert, het hart het minder zwaar te verduren heeft en de patiënt meer zuurstof kan opnemen in het bloed. Toch heeft niet iedereen baat bij de middelen die op dit moment voor­handen zijn.

Medicijnfabrikant Bayer ging daarom op zoek naar een stof die hetzelfde doel bereikte, maar via een andere weg dan gebruikelijk. „Het aanknopingspunt was voor ons het systeem waarin stikstofmonoxide (nitric oxide, NO) een rol speelt. Dat bleek bij patiënten met pulmonale hypertensie onvoldoende te functioneren”, aldus dr. Johannes-Peter Stasch, farmacoloog en hoofd van de onderzoeksgroep pulmonale arteriële hypertensie (PAH) van Bayer.

NO geeft aan bloedvaten het signaal dat ze zich moeten verwijden. De stof is echter niet geschikt als geneesmiddel, omdat deze in minder dan een seconde wordt afgebroken in het lichaam. „Zodra de longblaasjes opzwellen met een nieuwe ademteug, ontstaat NO en verwijden de bloed­vaten in de longen zich”, zegt internist dr. Gerrit Weimann van Bayer HealthCare in het Duitse Wuppertal-Elberfeld.

Zo zorgt het lichaam ervoor dat het bloed vooral stroomt naar de longgebieden waar uit­wisseling van zuurstof (O2) en kooldioxide (CO2) kan plaatshebben.

Ontspannen

NO ontstaat in de endotheelcellen, die de binnen­bekleding vormen van een bloedvat. De signaalstof gaat in een fractie van een seconde naar de onderliggende laag, de gladde spiercellen, waar hij het enzym sGC activeert. Dat enzym produceert vervolgens de stof cGMP. Die zet de gladde spiercellen ertoe aan zich te ontspannen.

De mate waarin de bloedvaten in de longen zich ontspannen, hangt dus samen met de hoeveelheid cGMP die in de gladde spiercellen wordt aangemaakt. Bij mensen met pulmonale hypertensie zou deze route minder actief zijn, waardoor ze te weinig cGMP produceren.

De onderzoekers van Bayer wilden daarom de aanmaak van cGMP verhogen door het enzym sGC te stimuleren. Daarvoor testten ze niet minder dan 4000 chemische stoffen. Na acht jaar onderzoek had de groep van Stasch in 2002 eindelijk een geschikt middel in handen.

De stof, riociguat gedoopt, wordt inmiddels getest in fase III-onderzoek bij patiënten met twee verschillende vormen van de longaandoening: pulmonale arteriële hypertensie (PAH), waarbij de hoge bloeddruk het gevolg is van vernauwde bloedvaten in de longen, en pulmonale hypertensie als gevolg van chronische longembolie (CTEPH), waarbij bloedstolsels de longvaten verstoppen.

Is het resultaat van de studie positief, dan zal Bayer de stof aanmelden voor registratie bij de autoriteiten. Wanneer riociguat als geneesmiddel op de markt komt, is niet te zeggen.

Eerst promotie, dan afstuderen

Waar de meeste geneeskundestudenten eerst hun artsendiploma krijgen voor ze hun doctorstitel behalen, doet Gert-Jan Mauritz (28) dat precies andersom. Tijdens zijn studie kreeg hij de mogelijkheid om promotieonderzoek te doen in het VU medisch centrum, waarbij hij werd begeleid door prof. dr. A. Vonk Noordegraaf. Op dit moment loopt de geboren Rijssenaar zijn coschappen in het Leids Universitair Medisch Centrum. Daar hoopt hij in september 2012 zijn artsbevoegdheid te halen.