De Mesopotaamse christenen bevonden zich in de grensgebieden van het Romeinse en het Perzische Rijk. Vooral toen keizer Constantijn in 312 tot het christendom overging en beloofde de christenen te beschermen, braken vervolgingen los. Perzische heersers beschouwden de christenen als handlangers van de Romeinen.

Ondanks verdrukkingen groeide de oude Mesopotaamse Kerk. Er bestonden nauwe banden met Antiochië. Met het Concilie van Seleucia (410) scheidde de Mesopotaamse Kerk zich af van de Katholieke Kerk van Antiochië. Kort daarna kwamen de Mesopotaamse christenen onder invloed van de ketterijen van Nestorius. Deze bisschop was door de Rooms-Katholieke Kerk veroordeeld, omdat hij te scherp onderscheid maakte tussen de goddelijke en de menselijke natuur van Jezus. Zo wilde hij Maria wel als moeder van de mens Jezus erkennen, maar niet als moeder van God. In de Kerk van Mesopotamië, nadien ook wel de Nestoriaanse Kerk genoemd, doet daarover een anekdote de ronde. Bij de kribbe van Christus zouden de dieren zich gebogen hebben voor de Schepper. Wil je weten of je een echte nestoriaan voor je hebt, dan zal hij deze legende niet geloven: hij zal niet toestaan dat Jezus als Schepper wordt aanbeden.

Vanaf de vijfde eeuw tot rond het jaar 1000 was de Nestoriaanse Kerk een zeer succesvolle zendingskerk, zodat nu wel gesproken wordt over de grootste zendingskerk uit de geschiedenis. Nestorianen verspreidden zich tot in India en China. In de zestiende eeuw scheidde, onder invloed van rooms-katholieke missionarissen, een deel van de Nestoriaanse kerk zich af. Zo ontstond de Chaldeeuws-Katholieke Kerk, die de banden met Rome aanhaalde.