Cernan maakte drie ruimtevluchten, waarvan twee naar de maan. In juni 1966 maakte hij een drie dagen durende vlucht in Gemini 9, waarbij hij ruim twee uur buiten de om de aarde cirkelende capsule verbleef. In mei 1969 vloog hij met Apollo 10 naar de maan, om te testen hoe de maanlander, de commandocapsule en de hulpmodule zich hielden. Hij bestuurde de maanlander, die het maanoppervlak toen tot op acht zeemijlen naderde.

In december 1972 leidde hij als commandant van Apollo 17 de voorlopig laatste bemande vlucht naar de maan. Op de weg ernaar toe maakte hij een iconische foto van een blauwe aarde zwevend in een zwarte omgeving. Samen met Harrison Schmitt verbleef hij ruim drie dagen op de maan en maakte hij vanaf de landingsplek met een karretje excursies naar nabijgelegen kraters en het Taurus-Littrow gebergte.