Ernstige bloedneuzen typerend voor ziekte van Rendu Osler Weber
Heftige bloedneuzen. Daarmee moet een deel van de patiënten met de ziekte van Rendu Osler Weber zien te leven. Dat valt niet mee. Op informatiedagen voor patiënten hebben deze mensen een pannetje bij zich. Voor het geval dat.
De eerstkomende patiëntendag, op zaterdag 1 oktober, in conferentiecentrum Zonheuvel in Doorn zal geen routinebijeenkomst worden. Artsen zullen er ingaan op nieuwe veelbelovende behandelmogelijkheden. „Een daarvan is de softenontherapie”, zegt dr. C. J. J. Westermann.
De 73-jarige longarts, inmiddels gepensioneerd, werkt nog steeds drie dagen per week in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein, het kenniscentrum in Nederland voor onderzoek en behandeling van patiënten met de ziekte van Rendu Osler Weber (ROW).
De aandoening wordt veroorzaakt door een genetisch defect waardoor het herstel van de bloedvatwanden na beschadiging niet goed verloopt. Afhankelijk van de plaats in het lichaam waar de beschadiging optreedt, kan dat leiden tot diverse problemen (zie kader).
Het gebruik van softenon –of thalidomide– bij ROW is opmerkelijk, want het middel staat niet in een beste reuk nadat in de jaren zestig van de vorige eeuw duidelijk werd dat het slaap- en kalmeringsmiddel ernstige aangeboren afwijkingen bij kinderen veroorzaakte.
Gedurende de laatste tien jaar is er echter opnieuw belangstelling voor het omstreden middel ontstaan. Zo bleek bijvoorbeeld dat het heel effectief is bij ontstekingen en infecties. De werking berust op onderdrukking van de zogeheten tumornecrosefactor (TNF). Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij ontstekingsreacties.
Daarbij remt softenon de aanmaak van nieuwe bloedvaten, de zogeheten angiogenese, wat het interessant maakt als middel tegen kanker.
De werking bij de ziekte van Rendu Osler Weber berust weer op een ander mechanisme, legt Westermann uit. Hij verwijst naar een publicatie in het tijdschrift Nature Medicine van april 2010 over het effect van softenon bij acht ROW-patiënten uit het St. Antonius die last hadden van heftige bloedneuzen. Het slikken van softenon verminderde het aantal bloedneuzen drastisch. Aan het onderzoek werkten diverse wetenschappers mee, onder wie prof. dr. Christine Mummery, hoogleraar ontwikkelingsbiologie en hoofd van de afdeling anatomie en embryologie in het Leids Universitair Medisch Centrum en een van de sprekers op de komende patiëntendag.
Westermann: „Onder invloed van softenon ontstaan steviger bloedvaten die minder snel lek gaan. Dat is bij muizen aangetoond, maar het bleek ook bij onze patiënten te werken.” Bepaalde bindweefselcellen, zogeheten pericyten, verstevigen samen met gladde spiercellen de vaatwand. Bij ROW-patiënten liggen die cellen op grotere afstand van elkaar en van de vaatwand. „Geef je softenon, dan liggen ze al na drie dagen dichter tegen elkaar en tegen de vaatwand aan, zo bleek uit weefselmonsters.”
Op dit moment zijn er plannen voor een groter Europees onderzoek naar de toepassing van softenon bij ROW. „Onder meer om uit te zoeken wat de optimale dosering is en om te kijken waardoor het effect ontstaat.”
Inmiddels krijgen zo’n twintig ROW-patiënten in Nederland het middel op experimentele basis. „Het gaat om mensen bij wie de gangbare behandelmethoden geen soelaas meer boden.”
Een van hen is Jan van Hirsel (61) uit Boxtel. ROW zit bij hem in de familie. „Mijn moeder had het, al haar broers en een zus. Die tante leeft nog. Van mijn twee broers heeft er één ook ROW, gelukkig in lichte mate. De andere is gezond.”
Van Hirsel weet al zo’n veertig jaar dat hij de ziekte heeft. „Ik kreeg steeds meer bloedneuzen. Die konden wel anderhalf tot twee uur duren. Geregeld moest ik ervoor naar het ziekenhuis.”
De Brabander onderging laserbehandelingen en werd zeker twintig keer geopereerd aan zijn neusslijmvlies. Op een gegeven moment werd dit zelfs vervangen door huid van zijn dijbeen. Ook in zijn dunne darm had hij bloedingen waarvoor hij werd gelaserd.
Door alle bloedingen had Van Hirsel ernstige bloedarmoede. Zijn hemoglobinegehalte (Hb) was nooit veel hoger dan 3,5 tot 4 millimol per liter bloed, terwijl 8 millimol of hoger voor een man normaal is. „Daardoor was ik altijd moe en had een conditie van niks. Ik kon hooguit 100 meter lopen.”
Inmiddels slikt hij bijna twee jaar softenon. „Een uitkomst.” De neusbloedingen werden geleidelijk minder. „Het gaat nu heel goed. Onlangs ben ik weer in mijn darm gelaserd vanwege intern bloedverlies. Voor het eerst in twintig jaar is mijn Hb 6,5. Jarenlang kreeg ik iedere week ijzertransfusies, maar dat hoeft nu nog maar een keer per veertien dagen.”
Met de bijwerkingen van softenon valt het reuze mee, is de ervaring van Van Hirsel. Inmiddels slikt hij dagelijks 50 milligram, de helft van de aanvankelijke dosis. „Het helpt nog steeds. Ik heb wat tintelingen in mijn vingers en voeten, maar dat weegt niet op tegen de voordelen van het middel.”
Westermann noemt naast softenon het middel bevacizumab (Avastin) als mogelijke remedie tegen ROW. „Het wordt gebruikt als neusspray tegen bloedneuzen. In een eigen klein onderzoek met enkele van onze patiënten was het een redelijk succes. Helaas is het vrij prijzig. Er is inmiddels besloten in Canada en de VS een groter onderzoek te starten naar het effect van Avastin bij ROW-patiënten.”
Een ander medicijn dat mogelijk effectief is tegen bloedneuzen is Timoptol, een middel tegen glaucoom. Westermann: „Scott Olitsky, een oogarts in New York die zelf de ziekte van Rendu Osler Weber heeft, experimenteert met allerlei middelen en meldde dat Timoptol effectief bleek tegen bloedneuzen.”
Vaatziekte door genmutaties
Naar schatting 5000 Nederlanders hebben de ziekte van Rendu Osler Weber (ROW). Velen zijn hiervan echter niet op de hoogte. „Via ons kenniscentrum in het St. Antonius Ziekenhuis hebben we contact met zo’n 1400 patiënten die een ernstige vorm van de aandoening hebben”, zegt longarts dr. C. J. J. Westermann. „Mensen die de ziekte in lichtere mate hebben, weten het vaak niet of ze willen het niet weten. Ook niet als de aandoening voorkomt in de familie.”
ROW berust op een genetisch defect waardoor herstel van de bloedvatwand na een beschadiging niet goed verloopt. Een dergelijke beschadiging kan in de huid optreden door zonlicht en in de mond door kauwen. Het gaat om kleine vaatafwijkingen in de vorm van rode puntjes.
Ook in de slijmvliezen van neus en ingewanden kunnen afwijkingen ontstaan, alsmede in organen zoals longen, hersenen en lever. Hierin kunnen vaatuitstulpingen ontstaan zo groot als een kastanje of een sinaasappel. „Welke factoren daarbij een rol spelen, is nog niet opgehelderd. Mogelijk zijn het ontstekingsprocessen die beschadigingen veroorzaken”, aldus Westermann.
Door de beschadigingen verdwijnen de haarvaten die de verbinding vormen tussen de kleinste slagaders en de aders. De rechtstreekse verbinding tussen slagaders en aders die daarvan het gevolg is, geeft een snellere bloedstroom.
Westermann: „Als dit in de longen plaatsheeft, kan dat ernstige gevolgen hebben. Het haarvatennet in de longen fungeert als een soort filter tegen bacteriën in het bloed. Ontstaat er een opening, dan kunnen bacteriën gemakkelijk passeren en via de bloedsomloop de hersenen bereiken. Dat kan leiden tot een hersenabces.”
Niet alle patiënten lopen dezelfde risico’s. De ernst en het type ROW speelt een rol. Op basis van genetische afwijkingen worden drie typen onderscheiden.
l Type 1 wordt veroorzaakt door mutaties op chromosoom 9. Patiënten met dit type hebben een kans van 50 procent op vaatuitstulpingen in de longen. Als dit niet wordt behandeld, vormt zich bij een kwart van hen een hersenabces. De vaatuitstulpingen kunnen ook barsten. Westermann: „Dat risico is klein, maar vaak dodelijk. Echo-onderzoek van de longen en een MRI-scan van de hersenen kunnen door tijdige behandeling erger voorkomen. Daarom is het belangrijk dat mensen met Rendu Osler Weber in de familie zich laten onderzoeken om te weten of ze de aandoening hebben en van welk type er sprake is. Een symptoom dat er mogelijk iets mis is, is een slechte conditie door een verminderd zuurstofgehalte en een laag Hb-gehalte in het bloed.” Er zijn in het St. Antonius 136 Nederlandse families bekend met type 1.
l Type 2 wordt veroorzaakt door afwijkingen op chromosoom 12. Het is een variant van ROW die doorgaans milder verloopt. Patiënten met dit type hebben vaker vaatafwijkingen in de lever. Er zijn 102 families bekend met type 2.
lBij type 3 is er sprake van mutaties op chromosoom 18. Deze zeldzame variant geeft een verhoogd risico op ROW en dikkedarmkanker op jeugdige leeftijd. Er zijn in Nederland zeven families bekend met dit type.
