Leven op aarde zou niet kunnen bestaan zonder de reparatieprocessen die beschadigingen in het erfelijk materiaal opsporen en herstellen, stelt geneticus Jan Hoeijmakers (60), sinds 1981 verbonden aan het Erasmus MC in Rotterdam. „Echter, niets in de natuur is volmaakt. Ook de reparatieprocessen niet waarover de cel beschikt. De vraag is: wat gebeurt er dan?” Het is een geheim dat Hoeijmakers en zijn collega’s al dertig jaar proberen te ontrafelen, stukje bij beetje.

Nadat de Rotterdamse vakgroep als eerste een reparatiegen wist te identificeren, volgden er al snel meer. „Er bestaan mogelijk 150 tot 200 genen die betrokken zijn bij de reparatie van DNA-schade.”

De genetische informatie stelde de onderzoekers in staat om het reparatieproces in detail te bestuderen. Het bleek een ingewikkeld samenspel van tal van eiwitten die worden gemaakt aan de hand van de erfelijke code.

Hoeijmakers legt uit dat er eiwitten zijn die het DNA continu aftasten, op zoek naar beschadigingen. Constateren ze dat er iets mis is, dan halen ze er andere eiwitten bij die de dubbele helix van het DNA uit elkaar trekken en houden. Weer andere ‘werklui’ knippen het slechte deel ertussenuit, waarop een volgende ploeg het vervangt door onbeschadigd DNA.

„Ons erfelijk materiaal loopt voortdurend beschadigingen op; zo’n 50.000 tot 100.000 beschadigingen per cel per dag”, aldus Hoeijmakers. De aanval komt zowel van buitenaf als van binnenuit, vertelt de geneticus. Bij bedreigingen van buitenaf valt te denken aan schadelijke stoffen in het voedsel, uv-straling die op de huid valt en sigarettenrook die longcellen aantast. „Lange tijd hebben wetenschappers zich onvoldoende gerealiseerd dat ook de eigen stofwisseling DNA kan beschadigen door de vorming van zuurstofradicalen.”

Normaal gesproken herstelt de cel 99 procent van de beschadigingen. Er bestaan echter zeldzame ziekten waarbij dit proces niet goed verloopt, door een verandering (mutatie) in een van de reparatie-eiwitten. De ziekte kan zich op verschillende manieren uiten, al geldt algemeen dat deze kinderen vaak al op jonge leeftijd overlijden. „We kunnen er niets tegen doen, afgezien van hen uit de zon houden om de uv-schade te beperken. Er zijn geen medicijnen tegen.”

Om beter in kaart te brengen wat er in zo’n geval misgaat, bracht de onderzoeksgroep van Hoeijmakers in muizen dezelfde genetische afwijking aan als bij de kinderen met de reparatieziekten werd aangetroffen. Opvallend genoeg hadden ze vaak dezelfde symptomen.

Zo hadden muizen met trichothiodystrofie (TTD), net als de patiëntjes, broze haren die snel afbraken. Anderzijds werden de TTD-muizen met 1,5 jaar naar verhouding veel ouder dan kinderen met de aandoening; die worden vaak niet ouder dan 5 tot 7 jaar.

Het viel de onderzoekers bovendien op dat de dieren met de broze haren snel grijs werden. „In de muizen konden we alle veranderingen, onder meer in de organen, goed volgen.” Gaandeweg werd het Hoeijmakers duidelijk dat kinderen met TTD, zonder dat dit vanbuiten zichtbaar was, aan het verouderen waren.

Toen de onderzoekers twee muizen met een verschillend reparatiedefect met elkaar kruisten, stonden ze helemaal voor een verrassing. Met de dubbele afwijking ging het verouderingsproces zo snel dat de dieren slechts drie tot vijf weken bleven leven.

De bevinding leverde Hoeijmakers een spotdicht op van een collega-wetenschapper. De geneticus heeft het artikel uit 2004 aan de muur van zijn werkkamer hangen. Trots citeert hij een paar regels. Muizen die zo snel oud worden als gistcellen? Belachelijk! „Nu wil diezelfde onderzoeker met ons samenwerken.”

De muizenstudie kan meer inzicht geven in ouderdomskwalen zoals botontkalking, dementie, kanker en hart- en vaatziekten, denkt Hoeijmakers. Door betere hygiëne en gezond voedsel is de levensverwachting van westerlingen de afgelopen decennia aanzienlijk gestegen. „Toch brengen we die extra levensjaren niet altijd in goede gezondheid door. Ziekten brengen veel leed, verdriet en pijn met zich mee.”

Hoeijmakers hoopt dat zijn onderzoek tijdig aanwijzingen geeft hoe de aftakeling van cellen en organen kan worden vertraagd. „Om in een vergijzende maatschappij iedereen voldoende zorg te kunnen bieden, moet je voorkomen dat mensen afhankelijk worden van zorg of dure medicijnen slikken of dat ze kostbare operaties moeten ondergaan.”

Daarbij ziet Hoeijmakers zijn studie niet als een zoektocht naar het eeuwige leven, iets wat hem wel eens wordt verweten. „Ik wil bevorderen dat mensen gezond en actief oud worden, zonder een lang ziekbed. Dat houdt niet noodzakelijkerwijs in dat mensen ook ouder worden.”

Levenswerk

De KNAW (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen) kende dit jaar voor het eerst de Prijs Akademiehoogleraren toe. Geneticus Jan Hoeij­makers (Erasmus MC) en economisch historicus Jan Luiten van Zanden (Universiteit Utrecht) kregen de prijs op 22 juni uitgereikt voor het onderzoek dat ze tijdens hun carrière hebben gedaan. Het geldbedrag dat aan de prijs is verbonden –1 miljoen euro– kunnen ze gebruiken voor de voortzetting van hun wetenschappelijk werk.