Bloedstolling in balans

De opzienbarende resultaten van het onderzoek, waaraan meer dan 7000 patiënten uit Europa, Latijns-Amerika, Australië, Canada en de Verenigde Staten meededen, zijn vorige week op een internationaal congres in Parijs gepresenteerd.

Wereldwijd krijgen ieder jaar 2 miljoen mensen een nieuwe heup of knie. Deze prothesen zijn een geweldige verworvenheid van de medische wetenschap. Toch ligt daarbij als complicatie het gevaar van trombose op de loer.

Volgens prof. dr. H. R. Büller, internist en hoogleraar vasculaire geneeskunde aan het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en autoriteit op het gebied van trombose, zal het aantal mensen dat ten gevolge van trombose overlijdt na een dergelijke grote orthopedische operatie, de komende jaren fors stijgen. „De vraag naar heup- en knieprothesen wordt steeds groter en de vergrijzing van de bevolking neemt toe.”

Jaarlijks ontwikkelen tussen de 35.000 en 50.000 Nederlanders trombose. Leidt dat tot een longembolie, dan heeft dat in 10 procent van de gevallen direct de dood tot gevolg. Een op de twintig gevallen ontwikkelt in korte tijd wel trombose, maar overleeft dit, dankzij de toediening van antistollingsmiddelen. Wanneer echter geen heparine maar het nieuwe antistollingsmiddel met de werkzame stof fondaparinux (Arixtra) wordt gegeven, reduceert dit het aantal trombosecomplicaties tot de helft.

Bloedprop
Een ingewikkeld fysiologisch proces zorgt ervoor dat er bij beschadiging van een bloedvat een bloedprop wordt gevormd om bloedverlies te voorkomen (zie: ”Waterval van chemische reacties”). Zo'n bloedprop bestaat uit bloedplaatjes, fibrinedraden en bloedcellen. Alle bloedstollers storten zich als het ware in het ontstane gat. „Het bloedstollingsmechanisme beschermt ons tegen doodbloeden”, zegt Büller.

Onder abnormale omstandigheden kunnen echter ook bloedpropjes ontstaan in een bloedvat dat nog intact is of waarvan de vaatwand is beschadigd of vernauwd, bijvoorbeeld bij atherosclerose (aderverkalking). Dit proces heet trombose.

Trombose kan ontstaan in de slagaders (arteriële trombose), in de aders (veneuze trombo-embolie) of in de dieperliggende aders (diep-veneuze trombose). Een arteriële trombose ontstaat vaak in aangetaste slagaders. Een bloedprop kan zo'n slagader afsluiten, met desastreuze gevolgen: een acuut hartinfarct, waarbij de kransslagader wordt afgesloten, of een beroerte, waarbij de hersenslagader verstopt is.

Operatie
Bij een veneuze trombose, die kan ontstaan na een operatie of wanneer de balans tussen het vloeibaar houden en het stollen van het bloed is verstoord, vormt zich een prop in de aderen die kan leiden tot trombose in de dieperliggende venen. Dat is een van de meest voorkomende bloedsomloopstoornissen, die in de ontwikkelde landen een op de duizend mensen treft.

Zo'n dieperliggende bloedprop kan de bloedstroom vanuit de benen naar het hart blokkeren of een stolseldeeltje kan teruggevoerd worden via het hart en dan vast komen te zitten in een bloedvat, zodat de doorstroming blokkeert. Een bloedstolsel dat in de longen terechtkomt (pulmonale embolus) kan dodelijk zijn.

In de aders zijn de gevolgen van trombose aanvankelijk minder duidelijk zichtbaar en wordt de aandoening vaak niet ontdekt, of pas na een week. De diagnose wordt pas gesteld wanneer het been rood, dik en pijnlijk wordt. Wanneer een dieperliggende trombose schade heeft aangericht aan de structuur van de veneuze bloedvaten, ontstaat stagnatie van de bloedstroom, gekenmerkt door zwelling en pijn en in sommige gevallen verkleuring (hyperpigmentatie) of de ontwikkeling van een open been (posttrombotisch syndroom).

Ook bepaalde ziekten kunnen de bloedstollingsbalans verstoren, zoals een aantal vormen van kanker. Arteriële stolsels worden met aspirines te lijf gegaan, veneuze trombose met heparines, vitamine-K-preparaten en steunkousen.

Antistolling
Heparine is een antistollingsmiddel dat in 1922 werd ontdekt door W. H. Howell en in het menselijk lichaam voorkomt in lever- en longweefsel. De activiteit ervan is afhankelijk van de aanwezigheid van natuurlijk antitrombine, een eiwit in het bloedplasma dat stollingsfactoren in het serum bindt en remt (deactiveert). De meeste commerciële heparine wordt verkregen uit koeienlongen of ingewanden van varkens. De toediening (per infuus) van deze ongezuiverde of ongefractioneerde heparine vereist uiterste nauwkeurigheid. Vandaar dat er een gezuiverde vorm van heparine is ontwikkeld, die biologisch actiever is bij lagere doseringen en ook therapeutisch meer voorspelbaar is, de zogenaamde laag-moleculair-gewicht-heparines.

Probleem is echter dat deze preparaten slechts gedeeltelijk effectief zijn bij het terugdringen van trombo-embolische gebeurtenissen, zodat dieperliggende veneuze trombose nog voorkomt bij een groot deel van patiënten met een hoog risico: 30 procent van de patiënten die een heup- of knievervanging ondergaan.

Bekende vitamine-K-antagonisten zijn de cumarinen (Sintrom en Marcoumar). Hoewel per pilletje toegediend, zijn deze vitamines K niet gebruiksvriendelijk. De controle op effectiviteit moet ingesteld worden. Dat vereist regelmatig bloedprikken bij de trombosedienst. Daarnaast is er een hoog risico op bloedingen als de ingestelde dosis onjuist is, en ze hebben het grootste aantal interacties en contra-indicaties van alle geneesmiddelen die in de moderne geneeskunde worden gebruikt. Vandaar dat men al een aantal jaren op zoek is naar effectieve vervangers van zowel heparine als cumarinen.

Pentasaccharide
Büller: „Heparinen hechten zich aan een groot aantal antistollingselementen in het bloed, echter niet zo gericht. We hebben nu ontdekt dat je er een keten van vijf suikers (een pentasaccharide) uit kunt destilleren, die zich aan een factor van de antitrombine hecht, waardoor deze de bloedstolling selectief duizendmaal sterker remt. Het ketentje van vijf suikers is synthetisch te maken.”

Het nieuwe pentasaccharide (Arixtra) is het eerste middel van een nieuwe klasse antitrombotica. Het is ontdekt en wordt ontwikkeld door Sanofi-Synthelabo en Organon. Het middel wordt onderzocht voor de behandeling van arteriële trombo-embolische aandoeningen. Büller heeft daar hoge verwachtingen van. Tot nu toe is alleen het effect tegen veneuze trombose wetenschappelijk aangetoond.

In Amerika komt het nieuwe geneesmiddel waarschijnlijk nog dit jaar in de handel. De Food and Drug Administration (FDA) heeft een zesmaands voorrangsprocedure toegekend aan de goedkeuring van het medicament. Naar verwachting zal het in Nederland in de tweede helft van volgend jaar in de handel zijn.

Büller acht het onbestaanbaar dat het nieuwe middel niet op de markt komt. „Een medicament dat 50 procent vermindering van trombose geeft vervolgens in het strafbankje zetten, zou te gek zijn voor woorden.”