”Xenotransplantatie: het enige wat
sommigen willen, is de eerste zijn”

Inmiddels begonnen wetenschappers te begrijpen waarom alle pogingen tot xenotransplantatie mislukten. Met deze kennis lag de weg open naar de ontwikkeling van nieuwe medicijnen (zoals cyclosporine) en genetisch gemanipuleerde varkens (zoals Astrid).

Net als bij 'gewone' transplantaties, moet bij xenotransplantatie speciale aandacht worden geschonken aan het afweersysteem van het ontvangende lichaam. Een deel van dit afweersysteem is betrokken bij de zogenoemde langzame afstoting van lichaamsvreemde cellen en organen. Dagen of weken na de transplantatie kan, door de werking van een bepaald type witte bloedcellen, een orgaan worden afgestoten. Tot nu toe zijn verschillende medicijnen (zoals cyclosporine) ontwikkeld die deze vorm van afweer kunnen onderdrukken. Onafhankelijk van deze langzame afweerreactie, werkt de hyperacute afweer: na implantatie in een mens kan een gezond dierlijk orgaan al binnen een aantal minuten zwart worden en afsterven.

De verklaring voor dit verschijnsel is gelegen in de buitenkant van de cellen van het transplantaat. Als deze cellen van een dier komen, missen ze aan hun oppervlak bepaalde eiwitten die menselijke cellen wél hebben. In ons lichaam wordt 'in de gaten gehouden' of er cellen voorkomen met een afwijkende buitenkant. In zo'n geval komt ons zogenoemde complementsysteem in actie: een grote groep (bloed)eiwitten vernietigt de lichaamsvreemde cellen door er gaatjes in te maken. Menselijke cellen zijn (door middel van de juiste eiwitten aan het oppervlak) tegen de werking van het complementsysteem beschermd.

Anders dan bij 'gewone' transplantaties, is het bij xenotransplantatie dus niet voldoende om, bijvoorbeeld met medicijnen, alleen de langzame afweerreactie te onderdrukken. Immers, voordat deze langzame reactie start, heeft de hyperacute afweer het xenotransplantaat al doen afsterven.

Manipulatie
Dit gegeven heeft onderzoekers ertoe gebracht om de buitenkant van een dierlijke cel meer op die van een menselijke cel te willen laten lijken. De gedachte was dat alles wat er niet lichaamsvreemd uitziet, ook niet wordt afgestoten.

Omdat zo'n vijftien jaar geleden al bekend was welke menselijke eiwitten vooral van belang waren, kon -nadat de bijbehorende menselijke erfelijke informatie was opgespoord- dit idee getest worden.

In 1989 werden gekweekte cellen van een muis voorzien van dit soort menselijke genen. Hierdoor kregen deze cellen menselijke eiwitten op hun oppervlak. Ze bleken bij een 'reageerbuistest' onherkenbaar voor het menselijke complementsysteem.

Onveranderde cellen van een muis gingen bij deze test acuut dood. Het leek dus te werken: aanpassing van het oppervlak van een dierlijke cel kan de hyperacute afweer omzeilen.

Op 23 december 1992 werd Astrid geboren: het eerste varken met menselijke eiwitten op het celoppervlak van haar organen. Astrid werd 'ontwikkeld' door aan een bevruchte varkenseicel de menselijke erfelijke informatie voor de oppervlakte-eiwitten toe te voegen. Samen met soortgelijke dieren (en hun nakomelingen) zouden deze genetisch gemanipuleerde varkens het onderzoek naar xenotransplantatie in een stroomversnelling brengen. Het ideaal van een nieuwe bron van donororganen leek dichterbij te komen.

Sandoz
De eerste 'reageerbuistests' wezen uit dat de gemanipuleerde varkenscellen -net als de aangepaste cellen van de muis- onherkenbaar waren voor het menselijke complementsysteem. Toch rezen er in 1996 vragen: bijvoorbeeld over de rol van het Zwitserse farmaceutische concern Sandoz.

Twee van de drie bedrijven die op dat moment gemanipuleerde varkens fokten, werken nauw samen met Sandoz. Tegen het jaar 2010 verwacht Sandoz een organenmarkt van 6 miljard dollar, waarvan zij zelf de helft zal omzetten. Met name de verkoop van cyclosporine zal een grote groei doormaken. In 2010 verwacht Sandoz daarvan 5 miljard dollar om te zetten. Het bedrijf bezit patenten op zowel de genetische technologie als op het medicijn. Ook bezit Sandoz de exclusieve rechten op andere genetische technologie waarbij het gebruik van afweeronderdrukkende medicijnen uiteindelijk overbodig zou kunnen worden. Dreigt xenotransplantatie niet een speelbal te worden van commercie en winstverwachtingen?

Varkensvirussen
Daarnaast kwam in 1996 het probleem van virussen aan de orde. Xenotransplantatie is immers een zeer gemakkelijke weg voor een virus om van dier naar mens over te stappen: het afweersysteem van de ontvanger isonderdrukt. Mensen met een varkensnier of -hart kunnen zo de bron van een wereldwijde epidemie worden. Aan het begin van 1997 kondigde de Britse minister van volksgezondheid daarom een verbod aan op het gebruik van varkensharten voor 25 voorgenomen transplantaties naar mensen. Inderdaad zijn inmiddels in gekweekte niercellen van een varken al drie verschillende soorten varkensvirussen ontdekt. De virussen PERV-A, PERV-B en Circe kunnen elk een gekweekte menselijke cel binnendringen. Of ze ook gevaarlijk zijn voor de mens, is nog niet bekend. Evenmin is duidelijk of een onschuldig varkensvirus -na transplantatie- zich in een mens kan omvormen tot een nieuw, kwaadaardig virus. Zo zou het kanker kunnen veroorzaken. Of zich misschien kunnen verspreiden onder de bevolking.

Onderzoekers verwachten dat het bijzonder lastig zal zijn om de virussen uit donordieren te verwijderen, want ze zitten verscholen in het erfelijke materiaal van het varken. Een apart probleem vormt het zoeken naar onbekende virussen, en het risico dat een kwaal pas na vele jaren openbaar komt.

Vrij spel?
Onderzoek heeft aangetoond dat het complementsysteem veel virussen in ons lichaam vernietigt. Door varkensorganen via genetische manipulatie te beschermen tegen hyperacute afstoting, bestaat de mogelijkheid dat de ontvanger gemakkelijker met varkensvirussen besmet raakt. De aanpassing van het varkensorgaan kan nog een ander ongewenst resultaat opleveren. Een van de menselijke eiwitten die aan het oppervlak van de varkenscellen zijn toegevoegd, is een aangrijpingspunt voor het menselijke mazelenvirus. Een overmaat van dit eiwit op het gemanipuleerde varkensorgaan zou het extra gevoelig kunnen maken voor een anders onschuldig verlopende infectie.

Aanpassingsproblemen
Verschillende wetenschappers hebben nog op een ander technisch probleem bij xenotransplantatie gewezen. Varkens kennen -vergeleken met mensen- een andere hartslag, bloeddruk, stofwisseling, hormoonhuishouding en dergelijke. Op voorhand is niet duidelijk hoe een varkensorgaan zal reageren op een 'menselijke omgeving'. Hoe groot zijn de aanpassingsproblemen? Zal de levensduur van varkenscellen verlengd moeten worden? Zal het donororgaan goed reageren op de (menselijke) hoeveelheden medicijnen? Tal van zaken doemen op. En eigenlijk moeten de diverse vragen beantwoord zijn voordat het eerste gemanipuleerde orgaan in een mens wordt geïmplanteerd. Vandaar dat experimenten met proefdieren werden gestart.

Varken-aaptransplantaties
Transplantatie van gemanipuleerde varkensorganen is inmiddels uitgevoerd bij apen. Tien apen kregen een varkenshart. Ze leefden gemiddeld 40 dagen, een bewijs dat de hyperacute afweer niet plaatsvond. Toch zijn verschillende deskundigen sceptisch over de betekenis van deze proeven. De varkensharten werden in de buikholte getransplanteerd. Ze pompten dus niet, want de apenhadden hun eigen hart behouden. Daarnaast kregen de apen hoge doses afweeronderdrukkende medicijnen, hoger dan voor mensen verantwoord zou zijn geweest.

Een bizar probleem bij deze proef vormde de groep apen die een gewoon varkenshart kreeg geïmplanteerd. Deze dieren leefden langer dan verwacht: één aap bleef zelfs drie dagen in leven. Alsof de hyperacute afweer niet had gewerkt ...

De meningen verschillen over de vraag hoe lang het zal duren voordat de verschillende technische problemen rond xenotransplantatie zijn opgelost. De Gezondheidsraad zegt niet te kunnen aangeven of xenotransplantatie ooit daadwerkelijk in de kliniek zal worden toegepast.

Wanneer mag de stap naar de mens worden gemaakt? Volgens sommigen pas als onomstotelijk is aangetoond dat een gemanipuleerd orgaan gedurende een jaar kan overleven in een groot proefdier (bij een bescheiden hoeveelheid medicijnen).

Anderen lijken bereid meer risico's te nemen. Of, zoals een vooraanstaand onderzoeker stelde: “Het enige wat sommigen willen is: de eerste zijn. Ik wil ook de eerste zijn die een dergelijke transplantatie uitvoert, maar dan wel m'n patiënt gezond naar huis zien gaan”.