Verdediging kankercel
doorbroken

In de celmembraan, de omhulling van de cel, stellen de tumorcellen pompen in werking die de kankerceldodende medicijnen (cytostatica) binnen een à twee minuten naar buiten sluizen. „Het is zelfs de vraag of de antikankermiddelen wel in de tumorcellen komen. We hebben de indruk dat ze de celmembraan nauwelijks passeren. Dat heeft dramatische gevolgen voor de effectiviteit van de behandeling. Cytostatica moeten juist in geconcentreerde vorm zo lang mogelijk in de tumorcellen blijven. Alleen dan kunnen ze het erfelijk materiaal aantasten en daarmee de kankercellen om zeep helpen”, zegt dr. N. H. Hendrikse. Hij is ziekenhuisapotheker in opleiding in het Academisch Ziekenhuis Groningen (AZG) en daarnaast onderzoeksbegeleider.

Verdedigingsmechanisme
endri se promoveerde deze maand op onderzoek naar uitstroompompen of celpompen, hun invloed op de werking van medicijnen en de mogelijkheden om die effecten te meten en zichtbaar te maken.

Uitstroompompen vormen volgens Hendrikse een prachtig verdedigingsmechanisme van het lichaam doordat ze schadelijke stoffen de cellen uitsluizen. „Ze komen vooral voor in cellen van vitale organen zoals de hersenen, de lever, de nieren en de zaadballen. Een heel mooi voorbeeld is ook de baarmoederwand. De cellen daarvan bevatten normaliter geen uitstroompompen, behalve als een vrouw zwanger is. Dat is puur om de vrucht te beschermen tegen stoffen van buitenaf. Na de zwangerschap verdwijnen de celpompen weer.”

Helaas kunnen celpompen ook in tumoren ontstaan. De pompen vormen een zeer effectieve verdedigingsring tegen kankerceldodende middelen. Om dit aan te tonen, maakte Hendrikse gebruik van twee radioactief gemerkte medicijnen die aan proefdieren en inmiddels ook aan zes kankerpatiënten zijn toegediend. Door de uitgezonden gammastraling te meten, is het voor het eerst gelukt de pompwerking zichtbaar te maken en werd duidelijk dat de medicijnen binnen de kortste keren uit de tumorcellen werden gewerkt.

Hendrikse maakte bij zijn onderzoek gebruik van moderne beeldvormende apparatuur, de Positron Emissie Tomograaf of PET-camera en de Single Foton Emissie Tomograaf (SPECT-camera). Van de eerste staan er momenteel slechts twee in Nederland opgesteld, in het AZG en in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit in Amsterdam.

Verbaasd is Hendrikse over de kracht van de uitstroompompen op de celmembraan. Ze bestaan uit bepaalde eiwitten, waarvan er nu enkele bekend zijn. „Als wij kankerceldodende middelen toedienen, dan is de concentratie in het weefselvocht buiten de cellen veel hoger dan in de cellen. De stoffen dringen dan ook vanzelf de cellen binnen, maar dankzij de intensieve pompwerking worden ze er echter direct weer uitgewerkt.”

Blokkade
Vervolgens is gezocht naar een oplossing voor dit probleem. Het spoor leidde naar het medicijn cyclosporine. Dit middel onderdrukt het afweerapparaat en wordt in de geneeskunde gebruikt om afstotingsreacties tegen te gaan bij transplantatiepatiënten. Uit onderzoek bij proefdieren en leukemiepatiënten bleek dat cyclosporine ook nog een andere werking heeft. Het blokkeert een veel voorkomend type uitstroompomp, het P-glycoproteïne.

Hendrikse: „Van die blokkerende werking maken wij gebruik. We geven de patiënt niet alleen een kankerceldodend middel, maar daarnaast ook cyclosporine. De blokkade ontstaat doordat beide medicijnen alleen via de P-glycoproteïne-pomp uit de kankercel worden verwijderd. Het aanbod van twee stoffen tegelijk kan het pompje niet verwerken. Er ontstaat als het ware een file. „Het gevolg is dat de concentratie van het kankerceldodende middel in de cel stijgt. En dat is precies wat we willen.”

De behandeling heeft ook een keerzijde. De pompen raken niet alleen in tumorcellen geblokkeerd, maar ook in de cellen van gezonde organen. Ze kunnen hun giftige stoffen moeilijker kwijt. „Mensen krijgen daardoor bijvoorbeeld last van hoofdpijn en duizeligheid. Dat komt omdat de hersencellen veel uitstroompompen bevatten die hun werk niet meer aankunnen. Hetzelfde geldt voor de nieren. Die kunnen ook vergiftigd raken. Je moet cyclosporine dus zo laag mogelijk doseren, net voldoende om de tumor te kunnen aanpakken.”

Een bijkomend probleem is, dat de tumorcellen zich aanpassen aan de situatie. Als ze in aanraking komen met het kankerceldodende middel, activeren ze meer pompen. „Tijdens de behandeling moeten we dus blijven meten of de pompblokkade nog effectief is en verhogen we zo nodig de dosering van cyclosporine.”

De eerste zes patiënten zijn recent in Groningen behandeld. Ze hebben uitzaaiingen in de borstkas van huidkanker (melanoom) en weefselkanker (sarcoom). Hendrikse kan nog niet zeggen wat het therapeutisch effect is van de nieuwe aanpak. „Daarvoor hebben we meer tijd nodig. De komende jaren willen we grote aantallen patiënten gaan behandelen.”

Brede toepassing
Het onderzoek van Hendrikse heeft niet alleen waarde voor de kankergeneeskunde. Ook een aantal medicijnen tegen epilepsie en depressiviteit en de aids-remmers worden via het P-glycoproteïne verpompt.

„Naarmate patiënten langer deze medicijnen slikken, raken ze vermoedelijk door de aanmaak van nieuwe pompen steeds ongevoeliger voor zulke middelen en dat heeft nadelige effecten voor de behandeling. Het aids-virus bijvoorbeeld kan mogelijk in bepaalde cellen overleven omdat de concentratie van de aids-remmende medicijnen te laag is om het virus te doden. Vervolgens kan het virus zich in alle rust herbewapenen tegen de medicijnen.”

P-glycoproteïne is niet de enige celpomp. Er zijn inmiddels diverse andere soorten pompen ontdekt. Hendrikse: „Ik verwacht daarom dat we met dit soort onderzoek aan het begin staan van een hele nieuwe ontwikkeling.”