Perspectief voor reumapatiënten

„Het is eigenlijk een beetje vreemd”, zegt mevrouw Van Dijk, „maar ik kan niet alleen veel meer dan vroeger, ik voel me ook psychisch veel beter. Ik kon me zo eenzaam voelen. Nu heb ik dat niet meer.”

Twee jaar geleden vroeg dr. J. F. Haverman, reumatoloog in het Bosch Medicentrum, of mevrouw Van Dijk wilde meedoen met een onderzoek naar het effect van het nieuwe middel Celebrex. Ze stemde toe. „Al na een week merkte niet alleen ik, maar ook m'n man verschil. Dat bleef zo. En nog steeds vind ik dat de kwaliteit van leven vergeleken met vroeger sterk is verbeterd. Ik kan nu veel langer schilderen. Vorige week hadden we vakantie. Ik heb zowel 's morgens als 's middags aquarellen gemaakt. En dat ondanks de al lang bestaande vergroeiingen in m'n schouders.”

Onbekende oorzaak
De oorzaak van reumatoïde artritis (RA) is nog altijd niet bekend. Het uiterst dunne slijmvlies (één à twee cellagen dik) dat de binnenkant van de gewrichten bedekt en dat verantwoordelijk is voor de productie van het gewrichtsvocht, gaat groeien en verandert in een soort sponsje. Dat lokt een reactie uit van bepaalde witte bloedcellen die de aanval inzetten, waarbij hormoonachtige eiwitten (cytokinen) vrijkomen. Deze cytokinen maken enzymen die de noodzakelijke aanmaak van gewrichtskraakbeen verhinderen. Het afweersysteem richt zich daarmee tegen het eigen lichaam. Vandaar het vermoeden dat RA een zogeheten auto-immuunziekte is.

De behandeling van reumatoïde artritis is gericht op bestrijding van de symptomen (pijn, zwelling, stijfheid) en het zoveel mogelijk tegengaan van gewrichtsschade. Daarbij maken reumatologen gebruik van ontstekingsremmende en pijnstillende medicamenten, bijnierschorshormonen (corticosteroïden als prednison) die de afweer verzwakken en zogeheten ziekteveranderende middelen als Methotrexaat, Sulfazalazine en andere experimentele stoffen.

De gangbare pijnstillers voor reumapatiënten en mensen met gewrichtsslijtage (artrose) zijn de zogeheten NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen) als Voltaren en Brufen. „Het zijn prima middelen. Ze werken snel en zijn effectief”, aldus dr. L. B. A. van de Putte, reumatoloog in het Academisch Ziekenhuis Nijmegen St. Radboud.

De keerzijde vormen de bijwerkingen, vooral op het maagdarmstelsel. Die liegen er niet om: het gevoel van een 'band' om de maag, maagpijn, misselijkheid, braken, maagslijmvliesontstekingen en maag- en darmzweren met het bijbehorende risico van bloedingen. Uit recent onderzoek met enkele gangbare pijnstillers en ontstekingsremmers blijkt bijvoorbeeld dat het risico op een maag- of darmzweer aanzienlijk is en tijdens de eerste 12 weken van behandeling (zie grafiek) kan oplopen tot zo'n 17 procent (een op de zes patiënten). Die percentages kunnen per middel overigens nogal verschillen. Veel patiënten zijn echter aangewezen op maagzuurremmers ter bescherming van het maagslijmvlies.

De NSAID's remmen de aanmaak van prostaglandinen, hormoonachtige stoffen die in celmembranen worden geproduceerd. Prostaglandinen komen in de aangetaste gewrichten van reumapatiënten in grote hoeveelheden voor. Ze hebben een ontstekingsbevorderende werking en zorgen voor een lokale prikkeling van zenuwuiteinden, waardoor heftige pijn kan ontstaan. Daarnaast bevorderen prostaglandinen het uittreden van witte bloedlichaampjes uit de bloedvaten. Tevens verhogen ze de doorlaatbaarheid van de bloedvatwand voor eiwitten.

Enzymen
Bij de productie van prostaglandinen zijn twee enzymen betrokken: cyclo-oxygenase 1 en 2 (COX-1 en COX-2). COX-1 staat bekend als het ”housekeeping-enzym”. Het is betrokken bij de productie van prostaglandinen met een algemene ”huishoudfunctie” en komt voor in de meeste weefsels. COX-1 speelt ook een rol bij de bescherming van de maag- en darmslijmvliezen, het filterproces in de nieren en de bloedstolling. COX-2 komt onder normale omstandigheden niet in de weefsels voor. Tijdens ontstekingsprocessen, de groei van tumoren en bij weefselbeschadiging kan de concentratie echter enorm toenemen.

De gangbare NSAID's remmen zowel de productie van COX-1 als COX-2, aldus Van de Putte. De bijwerkingen van de NSAID's zoals de problemen in maag en darmen en de ongunstige invloed op de nieren hebben te maken met de remming van COX-1. Het ontstekingsremmende, pijnstillende en koortsverlagende effect wordt toegeschreven aan de remming van COX-2.

Zodra dit inzicht doorbrak, zijn onderzoekers op zoek gegaan naar stoffen die wel COX-2, maar niet COX-1 remmen. Het farmaceutische bedrijf Searle was het eerste dat beet had, vrij snel gevolgd door Merck en Co. Het eerste proefdieronderzoek bij Searle met een ”selectieve prostaglandinesyntheseremmer” had plaats in 1994. Inmiddels zijn alle onderzoeksfasen doorlopen. De wereldwijde resultaten van ruim vijftig studies in 600 onderzoekscentra onder 14.000 gezonde proefpersonen en patiënten met het nieuwe middel zijn positief. Het is de afgelopen maanden in de VS, Canada, Zwitserland en diverse andere landen buiten Europa goedgekeurd en geregistreerd door de gezondheidsautoriteiten. De farmaceutische bedrijven Searle en Pfizer brengen het nieuwe middel gezamenlijk onder de merknaam Celebrex (stofnaam: celecoxib) op de markt.

Searle en Pfizer krijgen in de VS binnenkort concurrentie van Merck en Co. Het bedrijf kreeg juist afgelopen vrijdag toestemming van de Amerikaanse gezondheidsautoriteiten om zijn product Vioxx (stofnaam: rofecoxib) op de markt te brengen.

Effectiviteit
De uitkomsten van de onderzoeken wijzen uit dat Celebrex even effectief is als de gangbare NSAID's. De maag- en darmproblemen behoren echter tot het verleden. Slikkers van Celebrex hadden niet vaker maag- en darmzweren dan onderzoeksdeelnemers die een neppil kregen.

Over andere bijwerkingen is nog weinig bekend. Onderzoekers van Searle gaan ervan uit dat Celebrex in dat opzicht niet verschilt van de bestaande NSAID's die hun werking eveneens ontlenen aan remming van COX-2. In proefdieronderzoek is inmiddels ontdekt dat COX-2 een belangrijke rol speelt bij de innesteling van het embryo in het baarmoederslijmvlies. Of dat ook geldt voor de mens is volgens de Searle-onderzoekers niet bekend. In de bijsluiters van de bestaande NSAID's, maar ook in die van Celebrex wordt in ieder geval geadviseerd deze middelen niet te gebruiken tijdens de zwangerschap vanwege het ontbreken van gegevens over het mogelijke risico van aangeboren afwijkingen.

Groot succes
Celebrex is in de VS sinds de introductie in februari een groot succes. Zowel artsen als patiënten zijn enthousiast. Dagelijks worden momenteel zo'n 60.000 recepten uitgeschreven. Daarmee overtreft het nieuwe middel zelfs de succesvolle score van het vorig jaar op de markt gekomen Viagra, het inmiddels bekende middel tegen impotentie. In Argentinië was de vraag naar Celebrex zo groot dat het middel korte tijd niet meer verkrijgbaar was. De prijs van de nieuwe pijnstiller (2,40 dollar per dag) is in de VS nauwelijks een probleem. Deze ligt slechts rond de prijs van de bestaande middelen. Bovendien kunnen reumapatiënten die overstappen van hun gangbare NSAID op Celebrex –en dat gebeurt in de VS heel veel– hun maagzuurremmers voortaan laten staan.

In Europa is Celebrex inmiddels halverwege de registratieprocedure, die meestal een jaar duurt. Nederlandse registratie kan na toelating in Europa ook nog een halfjaar in beslag nemen. Dat zou betekenen dat Celecoxib in de loop van 2000 op de Nederlandse markt komt.

Ook in ons land zijn de verwachtingen onder reumatologen hooggespannen. „Dit middel gaat de markt veroveren”, denkt de Nijmeegse reumatoloog Van de Putte. Er zijn nu al reumapatiënten die Celebrex in de VS of Canada bestellen via Internet of het middel door familieleden laten opsturen.

Andere effecten
In gezond darm- en borstweefsel komt COX-2 niet voor. In darm- en borsttumoren zijn echter sterk verhoogde niveaus van het enzym aangetroffen. Inmiddels zijn er aanwijzingen dat er onder patiënten die langdurig NSAID's gebruiken minder borst- en darmkanker voorkomt. Gezien de bijwerkingen van de NSAID's was een preventieve aanpak nooit een optie. Omdat Celebrex veel minder bijwerkingen heeft, is het wellicht een interessante stof voor de preventie van kanker bij mensen met een erfelijk verhoogd risico op borst- en dikkedarmkanker. Naar het preventieve effect van Celebrex bij mensen met een verhoogd risico op dikkedarmkanker wordt momenteel al onderzoek gedaan.

NSAID's lijken via remming van COX-2 ook de voortgang van de ziekte van Alzheimer te vertragen. Daarom is inmiddels ook een studie van start gegaan naar het effect van de nieuwe pijnstiller op deze veelvoorkomende vorm van dementie.