Beter beschermd
tegen hartinfarct

Er waren meer opvallende zaken. Zo besloten de redacties van de Lancet en de New England Journal Of Medicine eensgezind samen te werken bij de publicatie van het onderzoek. Ze publiceerden tegelijkertijd de uitkomsten van de zogeheten CURE/PCI-studie, een tweeledig onderzoek onder ruim 12.500 patiënten in 482 ziekenhuizen in 28 landen naar het effect van het antistollingsmiddel clopidogrel (merknamen: Plavix/Iscover). „We hebben niet alleen vrijwel gelijktijdig gepubliceerd, maar ook van tevoren alle reacties van deskundigen die de studieresultaten analyseerden, uitgewisseld. Dat is nog niet eerder voorgekomen”, aldus hoofdredacteur Richard Horton van de Lancet vorige week bij de presentatie van de onderzoeksresultaten tijdens het congres van de European Society of Cardiology.

Kransslagaderen
Bij mensen met een dreigend infarct of onstabiele angina pectoris zijn de kransslagaderen rond het hart zo vernauwd dat niet alleen bij inspanning, maar ook in andere situaties klachten ontstaan van voorbijgaande kramp en pijn op de borst. Er is dan een aanzienlijk risico dat er in de vernauwde vaten spontaan bloedpropjes ontstaan. Dat kan leiden tot een hartinfarct ten gevolge van een acute afsluiting van het bloedvat. Om dat te voorkomen krijgen deze patiënten een scala aan medicijnen zoals vaatverwijders en ook een lage dosering aspirine als antistollingsmiddel.

In het kader van de CURE-studie keken de onderzoekers naar het effect van clopidogrel als ze dit toevoegden aan aspirine en de overige gangbare medicijnen. Clopidogrel en aspirine activeren elk een verschillende receptor op de celmembraan de bloedplaatjes. Deze cellen spelen een belangrijke rol bij de bloedstolling. Onder invloed van beide middelen klonteren de bloedplaatjes daardoor minder gemakkelijk samen, plakken niet aan de vaatwand en scheiden geen actieve stoffen af die andere stollingsmechanismen in werking zetten.

De deelnemers aan het CURE-onderzoek, vaak al langdurig hartpatiënt, kregen een jaar lang een combinatie van aspirine en clopidogrel of aspirine en een nepmiddel (placebo). In de placebogroep kregen 719 van de 6303 patiënten (11,4 procent) een hartinfarct of een beroerte. Een deel overleed tengevolge van hun hart/vaatziekte. In de clopidogrel/aspirinegroep overkwam dit 582 van de 6259 patiënten (9,3 procent). „Van 719 naar 582 patiënten betekent een daling van 20 procent”, aldus hoofdonderzoeker prof. dr. S. Yusuf, verbonden aan de McMaster University in het Canadese Hamilton tijdens de presentatie van de onderzoekscijfers. Het eerste effect van clopidogrel is volgens hem al twee uur na de start van de behandeling zichtbaar.

In een groot deelonderzoek van CURE, de PCI-studie, is verder gekeken naar het effect van clopidogrel bij zo'n 2650 patiënten met een dreigend infarct die een dotterbehandeling ondergingen, al dan niet gecombineerd met het plaatsen van een stent. In dat geval leidt clopidogrel, als het met aspirine wordt gegeven, tot een afname van het aantal sterfgevallen en hartinfarcten met ruim 30 procent in de periode voorafgaand aan de dotteringreep/stentplaatsing tot een maand erna. Dit effect blijft een jaar merkbaar.

De medaille heeft wel een keerzijde. De combinatie van clopidogrel en aspirine leidde bij 3,7 procent van de patiënten tot een ernstige bloeding. In de groep die alleen aspirine kreeg, lag dit percentage op 2,7 procent. De onderzoekers hebben apart gekeken naar levensbedreigende bloedingen. In de clopidogrel-/aspirinegroep werden 135 van de 6259 patiënten daardoor getroffen tegen 112 van de 6303 patiënten in de aspirinegroep. Er was geen toename van het aantal dodelijke bloedingen.

Aanpassing richtlijnen
Dr. R. J. G. Peters, cardioloog in het Academisch Medisch Centrum en hoofdonderzoeker voor wat betreft de 500 Nederlandse deelnemers aan CURE, noemt de uitkomsten van het onderzoek sterk. Hij verwacht dat de studie zal leiden tot aanpassing van de richtlijnen voor de behandeling van patiënten met een dreigend infarct door plaque- en stolselvorming in een kransslagader (instabiele angina pectoris) en voor dotter-/stentingrepen. „Wij geven het middel al langere tijd bij een dotterbehandeling al dan niet in combinatie met een stentplaatsing. Vroeger trad bij zo'n 3 tot 4 procent van de patiënten met een stent trombose op, meestal vrij snel na de plaatsing. Nu is dat ver onder de 1 procent.”

Peters vraagt zich wel af wat er gebeurt als clopidogrel in de toekomst, na registratie voor de nieuwe indicaties, breed onder patiënten wordt voorgeschreven. „We hebben bij meer medicijnen gezien dat er meer of andere bijwerkingen boven water komen die in het onderzoek niet zijn gebleken. Het is toch altijd een geselecteerde groep patiënten waarmee wordt gewerkt. We zullen het bloedingsrisico goed in de gaten moeten houden.”

Prof. dr. F. W. A. Verheugt, cardioloog in het Universitair Medisch Centrum Nijmegen St. Radboud, noemt de CURE-studie „een zeer hoopgevend onderzoek, niets meer, maar ook niets minder. We hebben twintig jaar gewacht op een beter middel dan aspirine. Dat is er nu.”

Verheugt wijst eveneens op het extra bloedingsrisico van de combinatie clopidogrel en aspirine. „Als je het percentage van 2,1 procent minder hartinfarcten en andere problemen in de combinatiegroep afzet tegen het hogere percentage bloedingen –1 procent meer dan in de groep die alleen aspirine kreeg– dan is de verhouding vrijwel twee op een. Je kunt dus twee ernstige complicaties zoals een hartinfarct of een beroerte voorkomen, daartegenover staat echter één ernstige bloeding.”

Een ander groot onderzoek met clopidogrel onder 40.000 patiënten met een hartinfarct is nog niet afgerond. Verheugt: „Als dit onderzoek dezelfde gunstige resultaten laat zien, denk ik dat je van een doorbraak kunt spreken.”

Een behandeling met clopidogrel kost ongeveer 4 gulden per dag. Dat is heel wat duurder dan aspirine waarvan de grondstof acetylsalicylzuur spotgoedkoop is. Vandaar dat minister Borst niet stond te trappelen toen clopidogrel op de markt kwam en vooralsnog niet wilde overgaan tot vergoeding van het middel. Na een recente uitspraak van de rechter moest ze echter bakzeil halen. Het middel mag nu worden vergoed voor patiënten die aspirine niet kunnen verdragen.

Peters hoopt dat hier verandering in komt als hartspecialisten op grond van de CURE-studie clopidogrel in hun behandelrichtlijnen zullen opnemen. Europese registratie van clopidogrel wordt door fabrikant Sanofi/Synthelabo verwacht in de loop van 2002 waarna in het najaar de vergoedingsregeling rond zou kunnen zijn.„Na een dotterbehandeling of stentplaatsing geven we in het AMC de patiënten clopidogrel mee voor dertig dagen, de duur van de huidige behandeling. Dat wordt nu nog betaald uit ons ziekenhuisbudget”, aldus Peters.

In het Nijmeegse St. Radboudziekenhuis is de praktijk anders. Daar moeten patiënten het middel zelf in de apotheek kopen. Het hangt volgens Verheugt af van hun zorgverzekeraar of ze het vergoed krijgen.