Vlaggen in het brein

De ziekte van Parkinson, een voortschrijdende neurologische aandoening, wordt vastgesteld op basis van klinische symptomen. De meest voorkomende zijn trillerigheid, stijfheid, traagheid en evenwichtsstoornissen. De verschijnselen ontstaan doordat in de hersenstam dopaminecellen afsterven, wat leidt tot een groeiend tekort aan de neurotransmitter (boodschapperstof) dopamine.

Maar soms bestaat twijfel. Gaat het wel om de ziekte van Parkinson? Om die vraag te kunnen beantwoorden hebben neurologen een beperkt aantal mogelijkheden tot hun beschikking. Een CT- of MRI-scan behoort tot de routineonderzoeken. Zo'n scan geeft informatie over de anatomie van de hersenen; de aanwezigheid van bijvoorbeeld een hersentumor kan ermee worden aangetoond. De scan dient vooral om parkinson uit te sluiten – daarbij doen zich namelijk geen afwijkingen voor die op de CT of MRI te zien zijn. Een positieve identificatie van de ziekte blijft echter moeilijk.

Ook andere neurologische of psychiatrische aandoeningen en het gebruik van bepaalde medicatie gaan soms gepaard met parkinsonachtige verschijnselen, en worden daardoor gemakkelijk met parkinson verward. Bij sommige patiënten heeft de ziekte een afwijkend begin of verloop. Jan Booij, nucleair geneeskundige in opleiding in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam: „Mag je dan concluderen dat het dus niet om parkinson gaat? Dat blijft de vraag.”

Subtiele veranderingen
Parkinson begint met subtiele motorische veranderingen. „De patiënt wordt wat stijf, gaat wat onhandiger bewegen. Neurologen zijn dan geneigd rustig af te wachten. Daar is veel voor te zeggen, maar de onzekerheid voor de betrokkene neemt toe. Vooral heel jonge patiënten –een uitzondering, want parkinson manifesteert zich doorgaans op latere leeftijd– zou je juist graag snel uitsluitsel willen geven. Nog belangrijker is misschien wel het feit dat momenteel hard wordt gewerkt aan medicijnen die de ziekte kunnen afremmen. Die zijn er nog niet, maar zitten wel in de pijplijn. Er lopen althans de nodige onderzoeken. En als de werkzaamheid van die middelen bewezen is, wordt het uiteraard zeer opportuun in een zo vroeg mogelijk stadium vast te stellen of iemand wel of geen parkinson heeft.”

Maar hoe? Sinds enkele maanden is een nieuw diagnostisch hulpmiddel aan het bestaande arsenaal toegevoegd: Datscan, een beeldvormende techniek die gebruikmaakt van radioliganden, licht radioactief gemaakte 'vlaggetjes' die zich aan specifieke cellen in het brein hechten. Een speciale camera maakt de vlaggetjes zichtbaar. Datscan is ontwikkeld om hersencellen –om precies te zijn dopamineproducerende cellen– te tellen. Bij parkinson treedt immers een fors verlies op van deze cellen, die fungeren als opslagplaats voor dopamine.

Indien nodig kunnen zij de boodschapperstof afgeven aan de synaptische spleet, het verbindingskanaal tussen twee zenuwcellen. Aan de overkant van dat kanaal wordt de dopamine vervolgens opgevangen door receptoren. Cruciaal in dit systeem is dat de dopamine na gebruik niet in de synaptische spleet blijft circuleren –dan dreigt overprikkeling van receptoren– maar terug de dopaminecel ingaat. Voor het vervoer van en naar de synaptische spleet zorgen zogenaamde dopaminetransporters.

Booij: „We hebben onderzocht of Datscan zich leent voor het aantonen van celverlies. Dat doen we via de transporters. In rusttoestand bevinden die zich op het membraan van de dopaminecel. Een voor dit doel ontworpen ligand (FP-CIT) met radioactief jodium hecht zich aan de transporters en maakt die zichtbaar. Indirect kun je zo dus laten zien hoeveel dopaminecellen aanwezig zijn.”

Saillant detail is dat het ligand is afgeleid van cocaïne. „Dat hecht zich namelijk óók aan dopaminetransporters. Die raken daardoor bezet, en eenmaal afgegeven dopamine blijft actief. Dat geeft ook de motorische onrust die kenmerkend is voor veel cocaïneverslaafden.”

Asymmetrisch celverlies
Al in een vroeg stadium van de ziekte van Parkinson, lang voordat de patiënt daar iets van merkt, sterven dopaminecellen af. „Daardoor kunnen we relatief gemakkelijk nagaan of cellen zijn verdwenen”, aldus Booij. Bovendien volgt het verlies een bepaald patroon. „Dopaminecellen migreren vanuit de hersenstam naar twee onder elkaar gelegen kernen in het brein: de nucleus caudatus en het putamen. Dat zijn ook de hersengebiedjes die als eerste worden aangetast.

Om nog onopgehelderde reden manifesteert het celverlies zich bovendien asymmetrisch: eerst in de ene hersenhelft en dan pas in de andere. Als je dat weet, haal je met Datscan de mensen met de ziekte van Parkinson of een verwante aandoening er zo uit. Je ziet aan één kant het putamen als het ware vervagen. Ook de mensen die géén verlies van dopaminecellen hebben, zijn met één oogopslag als zodanig herkenbaar.”

De voordelen van de nieuwe methode zijn groot. Ook de Europese gezondheidsautoriteiten hebben dat ondertussen erkend. Sinds enkele maanden is Datscan, of liever gezegd het speciaal ontwikkelde radioligand, officieel in Europa geregistreerd als neurodiagnostisch hulpmiddel. Veel ziekenhuizen in Nederland maken er al gebruik van. „Vrijwel al het onderzoek met Datscan is echter in het AMC uitgevoerd.”

Bij twijfel kan nu dus worden vastgesteld of iemand lijdt aan een parkinsonachtig ziektebeeld. Over de vraag of het daarbij gaat om parkinson of een verwante aandoening zoals Multiple System Atrophy (MSA) of Progressive Supranuclear Palsy (PSP), geeft de Datscan geen uitsluitsel. Maar dat onderscheid kan wel worden gemaakt met een ander vlaggetje, dat ook voorzien is van radioactief jodium: het al langer bekende ligand IBZM. Dit stofje hecht zich niet aan de dopaminecel, maar aan een van de postsynaptische receptoren –D2 genaamd– waar het dopamine op aangrijpt.

Booij: „Bij de ziekte van Parkinson sterven alleen dopaminecellen af; de postsynaptische receptoren blijven intact. Een kenmerk van MSA en PSP is nu juist dat zowel de cel als de receptor te gronde gaat. Als je dus een diagnostische SPECT-scan met IBZM uitvoert, weet je of receptoren verloren zijn gegaan. Zo ja, dan heeft de patiënt bijvoorbeeld MSA. Dat is belangrijk in verband met de medicatie. Zijn er onvoldoende receptoren, dan heeft het aanvullen van dopaminetekorten immers geen zin.”

Overactief
Op de afdeling nucleaire geneeskunde van het AMC wordt het ligand IBZM niet alleen gebruikt voor neurodiagnostiek, maar ook voor onderzoek naar parkinsonachtige motorische stoornissen (de zogeheten extrapiramidale verschijnselen) die niets met parkinson te maken hebben. Nucleair geneeskundige in opleiding Jules Lavalaye concentreert zich op schizofreniepatiënten en hoopt dit voorjaar op zijn onderzoek te promoveren bij prof. dr. D. Linszen, hoogleraar psychiatrie.

„Het is bekend dat mensen met schizofrenie afwijkend reageren op stoffen die het dopaminerge systeem beïnvloeden, zoals cocaïne en amfetamine. Er werd verondersteld dat dit te wijten zou zijn aan een teveel aan dopamineproducerende cellen. Onderzoeken met Datscan wijzen echter uit dat de hoeveelheid cellen bij schizofrene patiënten min of meer overeenkomt met die van gezonde proefpersonen. Waarschijnlijk zijn de afwijkingen dus niet een kwestie van te veel cellen, maar van overactieve cellen: die geven te gemakkelijk dopamine af.”

Antipsychotische medicijnen kunnen deze overactiviteit compenseren door D2-receptoren bezet te houden. De aanstormende dopamine loopt dan als het ware stuk op geblokkeerde toegangswegen naar het postsynaptische systeem. Helaas bezetten de bestaande middelen dermate veel D2-receptoren dat het overschot aan dopamine vaak omslaat in een tekort. De patiënt krijgt bijwerkingen die aan parkinson doen denken: stijfheid, traagheid en een onhandige motoriek. De middelen risperidon en olanzapine, die behoren tot een nieuwere generatie antipsychotica, geven echter minder bijwerkingen. Lavalaye onderzocht of dit verband houdt met de mate waarin zij op de D2-receptor aangrijpen. „Op IBZM-scans zien we dat de receptorbezetting behoorlijk hoog is: zo'n 70 procent. Toch treedt vrijwel geen parkinsonisme op.”

Maar wat is het langetermijneffect van deze nieuwe antipsychotica? Van de bestaande middelen is bekend dat ze bij langdurig gebruik kunnen leiden tot zogeheten tardieve dyskinesie: een ernstige bewegingsstoornis, onder andere gekenmerkt door onwillekeurige bewegingen rond de ogen en mond of van de tong. Lavalaye: „Als je in een psychiatrische inrichting komt, zie je wel eens mensen met vreemde bewegingsstoornissen. Vaak gaat het dan om tardieve dyskinesie. Dat wil zeggen: om een afwijking die niet uit de ziekte voortkomt maar uit de medicatie.”

Dat tardieve dyskinesie verband houdt met het dopaminerge systeem ligt voor de hand. Maar over de precieze oorzaak bestaan verschillende hypothesen. Eén daarvan stelt dat de stoornis ontstaat doordat antipsychotica de D2-receptoren bezet houden. Dit leidt tot een overschot van dopamine in de synaptische spleet. Bij afbraak daarvan komen toxische stoffen vrij, zogenaamde vrije radicalen, die schade zouden veroorzaken aan dopamineproducerende cellen. Lavalaye: „Wij hebben die theorie onderzocht door met behulp van Datscan het aantal dopaminecellen te tellen bij patiënten met tardieve dyskinesie. Niet eenvoudig: het betreft immers mensen met een ernstige psychose die vaak al jaren in een instelling wonen. Na anderhalf jaar zoeken hebben we uiteindelijk acht mensen gevonden die wilden meewerken. Die vergeleken we met gezonde proefpersonen. We zagen geen verschil. Wij achten de vrijeradicalenhypothese dan ook weinig plausibel.”

Min of meer tegelijkertijd verscheen echter een studie die zich niet richtte op de dopaminecellen, maar juist op de andere kant: de D2-receptoren. Mensen die lange tijd antipsychotische medicijnen hadden gebruikt, bleken meer receptoren te hebben dan gezonde personen. Bovendien was er een verband tussen het aantal receptoren en de ernst van de bewegingsstoornissen. Hoe meer receptoren, hoe meer tardieve dyskinesie. Lavalaye: „Een duidelijke aanwijzing dat tardieve dyskinesie verband houdt met overprikkeling van receptoren. Een bevinding die overigens mooi aansluit bij onze eigen onderzoeksresultaten. Daaruit blijkt immers dat langdurig gebruik van antipsychotica niet gepaard gaat met een afname van dopamineproducerende cellen. De nieuwere medicijnen veroorzaken minder parkinsonachtige bijwerkingen. Ik verwacht dan ook dat tardieve dyskinesie in de toekomst minder vaak zal voorkomen.”

Andrea Hijmans is wetenschapsvoorlichter bij het Academisch Medisch Centrum