Houvast voor
Parkinson-patiënt

Een kooi verderop zit Luuk, een aap die even ziek zou moeten zijn als Dick. Het verschil is als dat tussen dag en nacht. Luuk sleept weliswaar een beetje met z'n rechterarm, maar is verder heel beweeglijk.

„Zelfs de uitstraling van Luuk is anders”, zegt prof. dr. A. R. Cools. Vorige week woensdag presenteerde de Nijmeegse neurobioloog een nieuw middel tegen de ziekte van Parkinson, dat bij ratten en apen uitstekend werkt. Cools en zijn medewerkers maakten zowel Dick als Luuk –en nog zes andere resusapen– ziek, zodat ze de bekende Parkinson-verschijnselen vertonen. Vier van de acht apen, waaronder Luuk, kregen het nieuwe middel, codenaam TCH346, toegediend. Bij deze vier dieren lukte het de voortgang van de ziekte van Parkinson volledig stop te zetten.

Dierverzorgers
„Het verschil was zo duidelijk dat we onze ogen niet konden geloven. De dierverzorgers vroegen of we alsjeblieft die andere apen ook wilden behandelen. Het is voor het eerst dat er een stof gevonden is die de ziekte volledig tot stilstand brengt. Het is een volstrekt unieke doorbraak in het hersenonderzoek.”

In één adem voegt Cools eraan toe dat het middel niet de al bestaande symptomen van Parkinson geneest, maar alleen voorkomt dat de ziekte voortschrijdt. Bij Parkinson-patiënten sterven geleidelijk hersencellen af, waardoor de verschijnselen steeds erger worden. Het nieuwe medicijn voorkomt dat afstervingsproces, maar herstelt niet de dode hersencellen.

In Nederland lijden ongeveer 40.000 mensen aan de ziekte van Parkinson, in Europa zelfs circa 1 miljoen. „En dat aantal neemt de laatste jaren gestaag toe, doordat de mensen gemiddeld ouder worden.” De ziekte, genoemd naar de Londense arts James Parkinson uit de vorige eeuw, begint bijna onopgemerkt met herkenningsstoringen. Het daarop volgende verschijnsel is veel bekender: het beven, „het bekende cententellen.” Een volgende fase is die van spierstijfheid. Daarna verliest de patiënt geleidelijk de beheersing over zijn bewegingen. „Als je zo iemand ziet lopen en je zegt dat hij moet stoppen, dan kan hij dat niet. De patiënt kan steeds slechter willekeurige bewegingen maken.”

De oorzaak van de ziekte is onbekend, maar zeker is dat daarbij bepaalde hersencellen een belangrijke rol spelen. Het gaat om zenuwcellen in de middenhersenen, die de signaalstof dopamine maken. Doordat deze zenuwcellen doodgaan, ontstaat op een andere plaats in de hersenen een tekort aan dopamine, wat tot de verschijnselen van Parkinson leidt.

„De medicijnen die we nu kennen, verzachten de symptomen doordat ze dopamine in de hersenen brengen, of de werking ervan nabootsen. Dat werkt, maar na een aantal jaren veroorzaken ze vreemde bijwerkingen: de patiënt die de middelen gebruikt, gaat onwillekeurige bewegingen maken met armen en benen of in het gelaat. Dat komt dan boven op het echte ziektebeeld. Bovendien werken ze na verloop van tijd helemaal niet meer. Om deze reden schrijven artsen die middelen meestal pas voor als de ziekte wat verder gevorderd is.”

Cools benadrukt dat de hersencellen op een speciale, geprogrammeerde manier afsterven. „We noemen dat apoptose. Het is niet te vergelijken met de 'gewone' celdood, waarbij cellen als het ware ontploffen. Bij apoptose ruimt de cel zichzelf op. Dat is een beschermingsmechanisme: raakt een cel beschadigd, dan kan dat bijvoorbeeld leiden tot een tumor. Om dat te voorkomen, doodt de cel zichzelf.”

Het middel TCH346 is ontdekt in Zwitserland, bij het farmaceutisch bedrijf Novartis. Het stofje bleek in een reageerbuis heel effectief het afsterven van zenuwcellen tegen te gaan. „Wij waren erg geïnteresseerd om het middel te testen bij proefdieren; in Nijmegen hebben we daar al jaren ervaring mee. Zulke experimenten zijn moeilijk, want je hebt dieren nodig die ook de verschijnselen van de ziekte van Parkinson vertonen.”

„We hebben eerst ratten gebruikt die behandeld zijn met een gif dat dopamine producerende hersencellen doodt. De dieren krijgen daardoor bewegingsproblemen en na afloop zie je wat er in de hersenen met de cellen gebeurd is. Toen we dieren eerst het gif toedienden en een paar uur later het THC346, bleek het afsterven van hersencellen gestopt te zijn. Ook de bewegingsproblemen traden niet op. Dit is de droom die iedere hersenonderzoeker heeft: een middel vinden dat het doodgaan van zenuwcellen stopt.”

De volgende stap van Cools was een experiment met resusapen. „De aap is het enige dier dat precies dezelfde symptomen van de ziekte laat zien als de mens.” De biologen gebruikten acht apen, die net als de ratten de ziekte van Parkinson kregen door ze een gif toe te dienen. „De apen kregen een ander gif, MPTP. Deze stof veroorzaakt zowel bij apen als bij mensen precies dezelfde verschijnselen als de ziekte van Parkinson. Het gif is ontdekt bij twee Canadese jongens die knutselden met de productie van heroïne en vervolgens Parkinson-achtige symptomen kregen. MPTP bleek een zeer giftig tussenproduct te zijn bij het maken van heroïne. Nu is MPTP ingeburgerd om in dierproeven Parkinson na te bootsen: het veroorzaakt de dood van de dopamine producerende hersencellen.”

Cools en zijn collega dr. G. Andringa dienden het MPTP eerst toe aan een bloedvat in de linkerzijde van het hoofd van alle apen. Daardoor kregen ze verschijnselen van Parkinson aan hun rechterarm. Daarna splitsten ze de groep in tweeën: alle dieren kregen nu MPTP aan de rechterkant van hun hoofd, maar de helft van hen kreeg twee weken lang het TCH346. „De ene groep kreeg heel ernstige verschijnselen: spierstijfheid, evenwichtsstoornissen, traag bewegen, loopstoornissen, beven. De apen die het nieuwe middel hadden gekregen, hielden wel de spierstijfheid aan hun rechterarm, maar vertoonden verder geen problemen.”

Eenmalige kuur
Uit de experimenten van Cools blijkt dat een eenmalige kuur met TCH346 een blijvend effect heeft. „Misschien is het zelfs niet nodig om het stofje twee weken lang toe te dienen, maar dat weten we nog niet.” Hij sluit niet uit dat bij mensen vaker een behandeling nodig is, omdat de oorzaak van de ziekte daar een andere is dan het gif dat de apen kregen. Toch is hij ervan overtuigd dat het in mensen ook zal werken. „Opwekking van symptomen met MPTP wordt beschouwd als het beste diermodel voor de ziekte van Parkinson. We weten uit laboratoriumstudies dat TCH346 niet zomaar willekeurig het afsterven van cellen remt. Het werkt alleen in zenuwcellen en alleen bij een vorm van celdood zoals die voorkomt bij deze ziekte. Het gaat daarbij om de zogenaamde p53-gerelateerde apoptose, een mechanisme voor celdood dat ook voorkomt ter bescherming tegen het ontstaan van tumoren. Daarom hebben we ook uitvoerig getest of TCH346 door het remmen van die apoptose niet juist het ontstaan van tumoren zou stimuleren. Dat blijkt niet het geval.”

Er is nog een aantal andere ziekten dat door een soortgelijke afsterving van hersencellen veroorzaakt wordt: de ziekte van Alzheimer (een van de vormen van dementie), de chorea van Huntington en de snel voortschrijdende spierziekte ALS. Inmiddels staat het onderzoek naar effecten van TCH346 op ALS al in de steigers. „Dementie van Alzheimer is ook heel belangrijk, maar dat is veel moeilijker te bestuderen, omdat die ziekte niet goed meetbaar is. Je kunt de effecten van het middel dan niet duidelijk zien.”

Binnen drie maanden wil Cools starten met het onderzoek bij Parkinson-patiënten. „Dat betekent dat we in drie jaar tijd van dierstudies naar de mens gaan, dat is bijzonder snel.” Als het middels eenmaal geaccepteerd is als medicijn, is het van groot belang dat patiënten het zo vroeg mogelijk toegediend krijgen, omdat bestaande symptomen niet zullen verdwijnen. „De diagnose moet dus verbeteren. Samen met collega's in Groningen werken we aan een combinatie van een onderzoek van de hersenfuncties en een PET-scan, een soort veredelde röntgenfotografie. Daarmee hopen we de diagnose minstens een jaar te kunnen vervroegen, zodat patiënten zo snel mogelijk behandeld kunnen worden.”