Gentherapie herstelt falend afweersysteem

Dr. Frank Staal, hoogleraar Moleculaire stamcelbiologie (l.) en kinderarts-immunoloog prof. dr. Arjan Lankester. Beide artsen werken in het LUMC samen aan de medische zorg voor kinderen met severe combined immune deficiency (SCID). Ze hebben voor deze kinderen een vorm van gentherapie ontwikkeld. beeld Josje Deekens Fotografie
2

Het kostte Leidse wetenschappers vijftien jaar om een vorm van gentherapie te ontwikkelen voor baby’s met een defect afweersysteem. In januari kunnen ze de behandeling eindelijk in de praktijk testen. Met als resultaat –als het goed is– een werkend immuunsysteem.

Kinderen met een falend afweersysteem zijn ontzettend vatbaar voor levensbedreigende infecties en overlijden zonder behandeling voor hun eerste levensjaar omdat ze zich niet kunnen verweren tegen de ziektekiemen waar we vrijwel dagelijks mee in aanraking komen. De aandoening openbaart zich daarom meestal al kort na de geboorte, weet prof. dr. Arjan Lankester. „Soms al na enkele dagen, maar zeker binnen een aantal weken of maanden.”

De kinderarts-immunoloog behandelt geregeld baby’s met een defect afweersysteem – in vaktermen: ”severe combined immune deficiency” (SCID). De aandoening is zeldzaam. In Nederland worden jaarlijks gemiddeld drie kinderen met SCID geboren.

Snel

Dat het afweersysteem niet goed werkt, kan aan het licht komen doordat de baby met een ernstige longontsteking in het ziekenhuis wordt opgenomen, zegt Lankester. Of het kind groeit niet goed door chronische diarree, of het heeft een ernstige schimmelinfectie in de mond (spruw) die niet overgaat. „Wanneer een kind met een ernstige, levensbedreigende infectie in het ziekenhuis wordt opgenomen, is het zaak om met bloedonderzoek snel vast te stellen dat het patiëntje geen werkend afweersysteem heeft. Tegelijkertijd moet je de infectie adequaat behandelen in de hoop dat de situatie daarmee stabiliseert.”

Op de lange termijn heeft een kind met SCID een stamceltransplantatie nodig om te kunnen overleven. Uit de bloedstamcellen ontstaan namelijk de witte bloedcellen van het afweersysteem. Patiënten met SCID maken door een genetische afwijking echter één of meer typen witte bloedcellen niet aan.

Wanneer hun eigen bloedstamcellen worden vervangen door die van een gezonde donor, zullen die de afweercellen wél maken. „Het mooie van stamceltransplantatie is dat de patiënt echt geneest”, aldus Lankester. Sinds 2009 is hij hoofd van de afdeling stamceltransplantatie van het Willem-Alexander Kinderziekenhuis in Leiden.

De specialisten ter plaatse hebben al vijf decennia ervaring met deze behandeling, weet de kinderarts-immunoloog. „Het Leids Universitair Medisch Centrum voerde destijds de tweede succesvolle stamceltransplantatie in de wereld uit bij een patiënt met SCID.”

Alle kennis en kunde ten spijt overlijdt een deel van de patiënten nog altijd aan infecties voor de behandelend artsen een geschikte donor hebben kunnen vinden. Of doordat de getransplanteerde stamcellen niet goed aanslaan of door complicaties tijdens het behandeltraject. „Over het algemeen geldt: hoe beter de conditie bij transplantatie, hoe groter de kans dat de donorstamcellen aanslaan.”

Passend

De kans op een geslaagde stamceltransplantatie is het grootst wanneer het weefseltype van donor en patiënt exact overeenkomt. Of patiënt en donor bij elkaar passen, hangt af van het weefsel- of HLA-type – een soort bloedgroep van witte bloedcellen. Doordat er miljoenen verschillende HLA-typen zijn, kan het lastig zijn om een passende donor te vinden.

Het HLA-type is erfelijk: de helft komt van vader, de helft van moeder. Artsen zoeken daarom altijd eerst in de naaste familie naar een geschikte stamceldonor. Elke broer of zus heeft een kans van 25 procent om hetzelfde HLA-type te hebben als de patiënt. In totaal wordt bij een op de drie stamceltransplantaties een donor gevonden in de familie.

De overige patiënten zijn aangewezen op stamcellen van een niet-verwante donor. Het Nederlands centrum voor stamceldonoren Matchis zal in zo’n geval in internationale stamcelbanken op zoek gaan naar een geschikte donor. Dan speelt de etnische achtergrond van de patiënt ook mee, weet Lankester. „De kans dat er in de donorbanken een passende donor wordt gevonden, is groter voor iemand met een West-Europese achtergrond dan voor iemand van bijvoorbeeld Aziatische, Arabische of Afrikaanse afkomst.”

Uitkomst

Wordt er een passende donor gevonden in de directe familie, dan zijn de vooruitzichten positief. „De overlevingskans van patiënten met een familiedonor ligt rond de 80 procent.” Wordt er een niet-verwante donor gevonden met hetzelfde HLA-type, dan zijn de overlevingskansen vergelijkbaar met die van een familiedonor.

Het komt echter ook voor dat er geen donor wordt gevonden met hetzelfde HLA-type. De arts zal dan stamcellen transplanteren van een van beide ouders of van een donor die zo goed mogelijk bij de patiënt past, maar de uitkomst van dergelijke stamceltransplantaties is niet optimaal. „De kans van slagen is in dit geval zo’n 60 tot 70 procent.”

Wanneer er geen goede donor beschikbaar is, kan gentherapie uitkomst bieden. Voor twee vormen van SCID (zie ”Eén aandoening, twintig varianten”) is er gentherapie beschikbaar, maar niet in Nederland. De baby’s moeten daarvoor –vaak met het hele gezin– verhuizen naar Londen, Parijs of Milaan en verblijven zeker drie tot zes maanden in het ziekenhuis.

Cellen reizen

Leidse onderzoekers zijn er nu in geslaagd voor een derde SCID-variant, een defect RAG-1-gen, gentherapie te ontwikkelen. Met ingang van komend jaar zullen tien patiënten voor wie geen passende stamceldonor gevonden kan worden met de experimentele gentherapie worden behandeld. Het LUMC-team werkt daarvoor samen met experts op het gebied van gentherapie en stamceltransplantatie in andere Europese centra en in Israël. De studie wordt bekostigd met een subsidie van 6 miljoen euro uit het Europese Horizon2020-programma.

„Alle Europese centra hebben er toegang toe omdat in dit geval de cellen reizen, in plaats van de patiënt”, aldus onderzoeksleider Frank Staal. De hoogleraar moleculaire stamcelbiologie legt uit dat de stamcellen uit het beenberg van het kind na aankomst in het laboratorium in kweek worden gebracht. Met een verzwakt virus wordt een gezonde versie van het defecte SCID-gen aan het DNA toegevoegd. „Het defecte gen wordt dus niet gerepareerd.” Na een check of het gen inderdaad is ingebouwd, worden de gecorrigeerde stamcellen teruggestuurd en kunnen de behandelend artsen ter plaatse ze per infuus teruggegeven aan het kind.

„Binnen een jaar moet het afweersysteem op sterkte zijn, qua aantallen T- en B-lymfocyten en NK-cellen”, aldus Staal. Of invoeging van het gen een verhoogd risico geeft op leukemie valt pas na langere tijd te zeggen. De proefpersonen zullen daarom jarenlang worden gevolgd om vast te stellen of de experimentele behandeling effectief én veilig is.

Eén aandoening, twintig varianten

De ernstige immuunafwijking SCID is het gevolg van één defect gen. Wanneer SCID wordt geconstateerd, weet de arts niet precies om welk gen het gaat. Er zijn fouten in twintig verschillende genen bekend die allemaal het SCID-ziektebeeld geven. Ze hebben met elkaar gemeen dat de T-cellen van het afweersysteem niet of niet goed worden aangemaakt. Bij een aantal vormen kunnen bovendien ook de B-lymfocyten of NK-cellen ontbreken.

De meest voorkomende vorm, een mutatie in het IL-2Rγ-gen, ligt op het X-chromosoom. Dat betekent dat moeders drager zijn en jongetjes 50 procent kans hebben op de aandoening. Voor vrijwel alle vormen geldt dat beide ouders dragers zijn van het gendefect en dit doorgeven aan hun kind.

Wanneer bekend is welke genetische variant SCID veroorzaakt bij een baby, kunnen familieleden laten uitzoeken of ze drager zijn van dezelfde afwijking. Ook met het oog op een volgende zwangerschap kan die kennis nuttig zijn.

Aan de mogelijkheid van erfelijkheidsonderzoek kleven overigens ethische haken en ogen. Zo kunnen ouders die eerder een kind met SCID kregen bij een volgende zwangerschap kiezen voor prenatale diagnostiek en tot abortus overgaan als het kind dezelfde aandoening blijkt te hebben.

Wanneer ouders geen abortus overwegen, kan prenataal onderzoek toch nuttig zijn omdat artsen een kind met SCID vanaf de geboorte direct adequaat kunnen behandelen, zegt kinderarts-immunoloog Arjan Lankester. Zien ouders af van erfelijkheidsonderzoek tijdens de zwangerschap, dan kan de arts kort na de geboorte laten uitzoeken of de baby SCID heeft, via bloedonderzoek of een genetische test. „Het is een groot voordeel wanneer je snel kunt toewerken naar een transplantatie.”

Omdat vroege behandeling de overlevingskansen vergroot, testen verschillende landen op SCID met de hielprik. De minister van VWS overweegt deze screening ook in Nederland in het hielprikprogramma op te nemen en start daarvoor komend jaar een proef.

Betaalbaarheid punt van zorg

Kinderarts-immunoloog Arjan Lankester en moleculair stamcelbioloog Frank Staal zijn blij dat de gentherapie die in Leiden is ontwikkeld hen in staat stelt om meer patiënten met een defect afweersysteem te behandelen. Tegelijkertijd hebben ze er zorgen over of deze behandeling betaalbaar op de markt kan worden gebracht. Het verzwakte virus, dat een gezonde versie van het SCID-gen aan het DNA van de patiënt toevoegt, moest voor deze studie door een gespecialiseerd bedrijf worden gemaakt, zegt Staal. Kosten: 1 miljoen euro voor tien patiënten. Het zou bovendien betekenen dat gentherapie veel te duur uitvalt ten opzichte van de standaardtherapie: stamceltransplantatie. „We bekijken daarom of we in de nabije toekomst de productie in het LUMC zelf kunnen realiseren.”

De vrees dat de gentherapie, waar de wetenschapper vijftien jaar onderzoek in heeft gestoken, in de praktijk niet of nauwelijks wordt toegepast, is niet ongegrond. Een van de twee bestaande gentherapieën tegen SCID is –sinds een grote farmaceut de productie heeft overgenomen– vrijwel onbetaalbaar geworden. „De farmaceut wil er zo veel mogelijk aan verdienen. Maar stel, wij produceren de vector voor gentherapie zelf. En dat dit 50.000 euro extra kost ten opzichte van een reguliere, niet-optimale stamceltransplantatie. Als daar lagere zorgkosten tegenover staan doordat de patiënten minder complicaties krijgen, zou dat kunnen opwegen tegen de productiekosten en kan een zorgverzekeraar over de brug komen om de behandeling te vergoeden.”