Lévi’s belangstelling voor de innerlijke klok werd gewekt door zijn interesse voor de Chinese geneeskunde. Tijdens zijn studie medicijnen, begin jaren 80, raakte hij gefascineerd door de aandacht die er in de Chinese geneeskunde is voor de dag of het seizoen, vertelt Lévi in zijn spreekkamer in Engeland. Zo kwam hij voor het eerst in aanraking met de gedachte dat het moment van inname van een geneesmiddel gevolgen kan hebben voor het effect.

In die periode stond het vakgebied dat de innerlijke klok bestudeert, de chronobiologie, nog in de kinderschoenen. Halverwege de jaren 70 trok Lévi voor promotieonderzoek naar de Verenigde Staten, vertelt hij. „Ik werkte er aan de University of Minnesota met Franz Halberg, een pionier in het veld van de chronobiologie.”

Na terugkeer in Frankrijk bekwaamde hij zich in de medische oncologie. Sinds het einde van de jaren 80 vergelijkt Lévi reguliere chemotherapie met therapie die is afgestemd op de innerlijke klok van de patiënt. „Ik focus me voornamelijk op eierstokkanker en aandoeningen van het maag-darmkanaal, zoals dikkedarm- en alvleesklierkanker.”

Lees ook

Effect medicijn wisselt over de dag

Na ruim 35 jaar als arts en onderzoeker in Frankrijk te hebben gewerkt, verhuisde de specialist in 2014 naar Warwick Medical School, niet ver van Birmingham. Daar bekleedt hij de leerstoel medische oncologie.

Dag en nacht

In de afgelopen decennia heeft onderzoek uitgewezen dat heel wat lichaamsprocessen onder controle staan van de biologische klok. Spijsvertering, darmperistaltiek, bloeddruk, lichaamstemperatuur, reactie- en coördinatievermogen: voor allemaal geldt dat ze gedurende een etmaal toe- en afnemen.

Het verschil tussen dag en nacht is zo sterk dat muizen blootstelling aan de giftige stof cyclofosfamide overdag overleven, terwijl ze doodgaan als ze er ’s nachts mee in aanraking komen.

Voor medicijnen –inclusief chemotherapeutica– geldt dat de opnamesnelheid in de darmen, de afbraak in de lever en de uitscheiding door de nieren in de loop van een etmaal variëren. Daarmee wisselt ook de concentratie van het geneesmiddel in het bloed en in de organen. „Door daar rekening mee te houden, kunnen we wellicht de manier waarop we aandoeningen in de westerse wereld aanpakken, verbeteren.”

Verrassing

Wat Lévi als een van de eerste zaken uitzocht, was of het inderdaad uitmaakt op welk moment van de dag of nacht iemand chemotherapie krijgt. Daarvoor vergeleek hij een groep patiënten die chemotherapie kreeg volgens het reguliere schema met een groep waarbij die therapie was afgestemd op hun slaap-waakritme: chronotherapie. „De tweede groep had tot vijf keer minder last van bijwerkingen.”

Een mooi resultaat, maar niet het belangrijkste, benadrukt Lévi. „We moesten ook aantonen dat het effect op de tumor met chronotherapie even groot of zelfs beter was dan met de reguliere behandeling.”

Daar kwam Lévi’s vakgroep voor een verrassing te staan. „Over het geheel genomen was de overleving in beide groepen gelijk. Chronotherapie leek dus geen voordeel te hebben. Maar bij nadere bestudering van de gegevens werd duidelijk dat de overleving bij vrouwen in de chronotherapiegroep slechter was, terwijl mannen gemiddeld drie maanden langer leefden.”

Lévi benadrukt: „Dit betekent niet dat chronotherapie bij vrouwen niet werkt. Maar we moesten concluderen dat het behandelschema niet goed op hun bioritme aansloot.” Muizenonderzoek bevestigde in de jaren daarna het vermoeden dat de optimale timing bij mannen en vrouwen verschilt.

Pieken en dalen

In Warwick focust hij op drie thema’s, zegt Lévi. Allereerst bestudeert zijn vakgroep het effect van verschillende medicijnen op gekweekte cellen en hoe die werkzaamheid en schadelijkheid gedurende een etmaal fluctueren. „Daar komt veel rekenwerk bij kijken.” Die wiskundige kennis en expertise heeft de universiteit van Warwick in huis, vertelt hij, en was een belangrijke reden om van Frankrijk naar Engeland te verhuizen. „De bevindingen in celkweek schalen we vervolgens op naar de muis. En die resultaten vertalen we weer naar behandelingen in de mens.”

De hoogleraar toont ter illustratie de resultaten van celproeven met irinotecan, een middel tegen dikkedarmkanker. „We dienden dat op verschillende tijdstippen toe aan de cellen en zagen dat de schadelijke effecten tot een factor zes verschilden.” Zodra de onderzoekers het bioritme van de cellen uitschakelden, verdwenen de pieken en dalen uit de grafiek: op elk moment van de dag en nacht had de stof hetzelfde effect.

Een tweede interessegebied van Lévi vormt de behandeling van uitgezaaide dikkedarmkanker. Het gaat dan om patiënten met uitzaaiingen in de lever die te groot zijn om te opereren en die niet of nauwelijks reageerden op eerdere behandelingen. „Bij hen injecteren we drie verschillende chemotherapeutica direct in de leverslagader, met als doel de uitzaaiingen zover te laten slinken dat ze operatief verwijderd kunnen worden.” De behandelresultaten bij 46 patiënten publiceerde Lévi eind 2015 in het vakblad Annals of Oncology. Ook in dit geval werd een deel van hen behandeld via het reguliere schema en kreeg een deel chronotherapie.

„Aan het begin van de studie hadden de patiënten een levensverwachting van minder dan acht maanden. Met de behandeling boekten we goede resultaten: de gemiddelde overleving van deze patiënten was 25 maanden.”

Bij één patiënt die chronotherapie ontving, stond Lévi versteld van het resultaat. „Ze had 27 uitzaaiingen in de lever. Na chemotherapie kon de chirurg er 26 van de 27 verwijderen. Een tumor was zover geslonken dat hij niet meer terug te vinden was. De patiënte is nu, 6,5 jaar later, nog in leven.”

Met deze ene studie is de oncoloog er nog niet. „De resultaten zijn hoopgevend, maar de groep patiënten is te klein om er harde conclusies aan te kunnen verbinden. Een grotere studie is nodig om deze bevindingen te bevestigen.”

Ziekenhuisopname

Als laatste houdt de hoogleraar zich bezig met de vraag hoeveel invloed het dag-nachtritme heeft op de behandeling van kankerpatiënten. De afgelopen jaren is namelijk duidelijk geworden dat als iemand geen regelmatig bioritme heeft, dit samengaat met een verminderde kwaliteit van leven en een kortere overleving. „Ook lijkt het erop dat een verstoring van de innerlijke klok een voorbode is van ziekenhuisopname.”

Lévi wil daarom graag uitzoeken of snelle actie bij verslechtering van het bioritme, bijvoorbeeld door de thuiszorg, ziekenhuisopname kan voorkomen.

Tegelijkertijd komen er geregeld kankerpatiënten bij de hoogleraar binnen met een totaal verstoorde innerlijke klok. „Wil je hun kwaliteit van leven en hun overlevingskansen vergroten, dan zou je allereerst moeten werken aan herstel van de biologische klok. In tweede instantie kun je dan de chemotherapie afstemmen op hun innerlijk ritme.”

Kijk op rd.nl/bioritme voor een eerder artikel over het effect van medicijnen.

Hoe werkt chronotherapie?

Chronobiologen hebben in de afgelopen decennia ontdekt dat het effect van giftige stoffen en medicijnen ook bij mensen kan afhangen van het moment van blootstelling. Voor chemotherapie geldt dat je die giftige stoffen het liefst toedient op een moment dat het lichaam ze het beste tolereert. Hoe bepaal je dat moment?

Door zaken zoals activiteit en lichaamstemperatuur een tijdje te meten, valt vrij eenvoudig vast te stellen in hoeverre iemand een vroege vogel of een nachtbraker is.

Verder is het van belang om te weten dat gezonde cellen –onder invloed van de biologische klok– allemaal tegelijk delen. Tumorcellen groeien en delen echter niet meer in-fase. Tijdens welke fase van de celcyclus iemand het beste chemotherapie kan krijgen, hangt af van het werkingsmechanisme van de stof. Grijpt het middel bijvoorbeeld in op de vermenigvuldiging van het erfelijk materiaal, dan kan de behandeling het beste in die fase worden gestaakt. En worden hervat in de tijd dat de gezonde cellen delen of in rust zijn.