Nadat hij in 1958 zijn opleiding had voltooid, vocht hij onder meer als marinepiloot in de Vietnamoorlog. Hij verloor twee keer bijna het leven en werd in 1967 krijgsgevangen gemaakt in Noord-Vietnam. Hij onderging 5,5 jaar martelingen en gevangenschap, twee jaar in eenzame opsluiting. McCain weigerde in 1968 een aanbod van de Noord-Vietnamezen vrij te komen, omdat zijn vader bevelhebber van de Amerikaanse troepen in de regio was geworden. McCain eiste dat alle krijgsgevangenen die voor hem gepakt waren, ook vrij zouden komen.

Hij keerde in 1973 terug als oorlogsheld. In 1977 werd hij contactpersoon tussen de marine en de Senaat. Met zijn tweede huwelijk in 1980 met een rijke vrouw uit Arizona, Cindy Lou Hensley, kwam McCains politieke carrière echt op stoom.

Het huwelijk bracht hem behalve geld ook connecties en een basis die hem trouw bleef: Arizona. McCain werd in 1982 gekozen tot lid van het Huis van Afgevaardigden en begin 1987 werd hij Republikeins senator in Washington namens Arizona. Hij bleef dat tot (-kort voor-) zijn dood.

De over het algemeen zeer conservatieve McCain bleek soms een verbeten non-conformist die standpunten innam die veel Republikeinen niet waarderen. Hij hoorde niet altijd tot de ‘mainstream’ Republikeinen als hij het over immigratie, belastingverlaging of het klimaat had.

Toen hij in 2008 presidentskandidaat was en het tegen de Democraat Barack Obama moest opnemen, koos hij de rechtse gouverneur van Alaska en politiek plompe politica Sarah Palin aan zijn zijde. Hij was vaak samen met president Bush te zien. Het mocht niet baten. De financiële crisis van dat jaar stelde bovendien de Republikeinse jaren onder president George Bush (2001-2009) in een naar daglicht. McCain verloor smadelijk.

Hij legde zich daar echter niet bij neer. Hij bleef een invloedrijk senator die kritiek spuide op partijgenoot Donald Trump, ook nadat die president was geworden. McCain was sinds 2014 bovendien voorzitter van de machtige senaatscommissie Strijdkrachten. In de zomer van 2017 werd bij hem een agressieve vorm van kanker in de hersenen geconstateerd.