Reno was van 1993 tot 2001 minister. Zij was amper twee weken in functie toen zij opdracht gaf tot de dodelijke inval bij de Branch Davidian-sekte in Waco, Texas. In 2000 gaf zij federale agenten toestemming om de zesjarige Cubaanse bootvluchteling Elian Gonzalez bij familie in Miami weg te halen en terug te sturen naar zijn vader in Cuba. Ook voerde zij een grote antitrustzaak tegen Microsoft.

Clinton koos Reno, een openbaar aanklager in Miami, tot minister nadat twee eerdere kandidaten in de benoemingsprocedure waren gestruikeld. Haar eigengereide en soms bruuske manier van werken leidde dikwijls tot spanningen met het Witte Huis. Toch was zij langer minister van Justitie dan welke van haar voorgangers ook.