Mintoff kreeg in zijn tweede ambtsperiode als premier bekendheid door zijn botsingen met de Britten en de op Malta zeer machtige Rooms-Katholieke Kerk. Ook knoopte hij nauwe betrekkingen aan met het Libië van Muammar Kaddafi.

Mintoff voerde in de periode 1971 tot 1984 nationalisaties door en organiseerde in 1974 een referendum met de vraag of Malta een monarchie onder koningin Elizabeth II moest blijven of een republiek zou worden. De Maltezen kozen in meerderheid voor de republiek. De president kreeg een vooral representatieve functie.

Mintoff voerde een neutralistisch beleid. Hij bereikte dat de Britse bases werden opgeheven en dat de NAVO-militairen het eiland verlieten. Met de kerk ruziede de socialist over de nationalisering van het onderwijs. Hij was daar zeer voor tot ongenoegen van de kerk. Nadat hij in 1984 had plaatsgemaakt voor zijn ‘kroonprins’ Carmelo Bonnici, bleef Mintoff als parlementariër op de achtergrond macht uitoefenen.

Mintoff was een fel tegenstander van het Maltese lidmaatschap van de Europese Unie, die op 1 mei 2004 zijn beslag kreeg. Hij weigerde een jaar later een hoge onderscheiding, de Xirka Gieh Ir-Repubblika.