Hoe gezond we zijn en welke aandoeningen we op latere leeftijd ontwikkelen, ligt voor een belangrijk deel vast in de genen. Maar ook onze vroegste jeugd, inclusief de tijd in de baarmoeder, is cruciaal, zegt prof. dr. Eline Slagboom. Ze is verbonden aan de afdeling moleculaire epidemiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).

„We weten inmiddels zeker dat ook vroege omgevingsfactoren van belang zijn voor de gezondheid op latere leeftijd. Dat hebben we bijvoorbeeld geleerd van de Hongerwinterstudies, waaruit bleek dat ondervoeding in de baarmoeder vaker leidt tot overgewicht en diabetes op latere leeftijd. Bovendien hebben wij een aantal jaren terug als eerste onderzoeksgroep laten zien dat epigenetica hierbij een rol speelt.”

De volgorde van de bouwstenen –basenparen– van ons DNA ligt van begin af aan vast. Maar de structuur van het DNA is wel degelijk beïnvloedbaar door de omgeving; genen kunnen meer of minder actief zijn, aan of uit staan. Zulke veranderingen in DNA-structuur, zonder veranderingen in de DNA-volgorde, vallen onder het begrip epigenetica.

Niet alleen voeding kan hierop van invloed zijn, maar ook het doorlopen van infecties. „Het lijkt erop dat vroege virusinfecties aan de hersenen de kans op latere gedragsstoornissen en hersenziekten zoals schizofrenie verhogen.”

En dan zijn er nog stressfactoren. „De stofwisseling van ratten raakt bijvoorbeeld verstoord als ze als jong dier niet genoeg gelikt en gepoetst worden. Ook bij mensen kunnen de epigenetische effecten van misbruik in de kindertijd op genen in de hersenen zichtbaar worden gemaakt, zo bleek uit een studie onder kinderen die zelfmoord hadden gepleegd.”

Slagboom is samen met prof. dr. Bas Zwaan (Wageningen Universiteit) opsteller van een Europees onderzoeksproject dat onlangs 12 miljoen euro aan EU-geld kreeg toegekend. „Wij willen bij zowel mensen als dieren kijken welke effecten verschillende omstandigheden tijdens de vroege ontwikkeling uiteindelijk op de gezondheid hebben, hoe dat epigenetisch werkt en met welke nieuwe technieken we dit kunnen vastleggen”, legt ze uit.

„Bij dieren –kikkers, fruitvliegen, muizen en wormen– kun je verschillen in omgeving in scène zetten. Bij mensen uiteraard niet; daar moet je gebruikmaken van spontane verschillen in leefomstandigheden.”

Slagboom coördineert het onderzoek bij de mens. In het LUMC zullen verschillende deelstudies worden uitgevoerd. „De Hongerwinterstudie blijft een bron van waardevolle onderzoeksgegevens. Dr. Bas Heijmans van mijn afdeling kijkt in het hele genoom welke genen nu precies gevoelig zijn voor veranderingen door ondervoeding in de baarmoeder. Hij zal ook de kinderen van mensen met epigenetische veranderingen benaderen, om te zien of die aan de volgende generatie zijn doorgegeven.”

Een ander deelonderzoek draait om artrose, oftewel slijtage aan het kraakbeen in de gewrichten. Slagboom denkt dat artrose ontstaat door een verlies aan epigenetische controle op latere leeftijd. „Bij de skeletontwikkeling zorgen bepaalde genen ervoor dat kraakbeen wordt omgezet in bot. Daarna worden deze genen in het kraakbeen van de gewrichten uitgezet. Maar in kraakbeen van ouderen blijken ze weer tot expressie te komen en dat is schadelijk voor het kraakbeen. Deze ‘lekkage’ draagt waarschijnlijk bij aan het ontstaan van artrose.”

Dr. Ingrid Meulenbelt, verbonden aan de afdeling moleculaire epidemiologie van het LUMC, onderzoekt dit aspect. Daarbij maakt ze gebruik van een artrosestudie –de GARP-studie– waaraan 400 mensen hebben deelgenomen, en de RAAK-studie met patiënten bij wie een gewricht is vervangen.

Nog een informatiebron vormt de Leiden Lang Levenstudie naar mensen ouder zijn dan negentig. „Die gegevens, samen met die van andere Europese studies onder hoogbejaarden, gebruiken we om het verlies van epigenetische controle na het volwassen worden te onderzoeken. Bij meer dan 8000 mensen van boven de 85 uit heel Europa zoeken we naar genen voor langlevendheid. We kijken ook of pasgeborenen van nu die genen voor langlevendheid dragen misschien ook een hoger geboortegewicht hebben.”

Zweedse onderzoekers voeren in dit kader een project uit met kinderen die verwekt zijn met ivf (reageerbuisbevruchting). „Dat zijn toch heel andere omstandigheden dan bij een natuurlijke conceptie. Met echo’s zullen de onderzoekers de groei van ivf-kinderen volgen en na de geboorte in verband brengen met genetische en epigenetische kenmerken van moeder en kind.”

Het is belangrijk om naar het leven als geheel te kijken, benadrukt Slagboom. „We kijken telkens naar drie fases: de vroege ontwikkeling, het moment van volwassen worden en de ouderdom. Bij mensen kun je dat onmogelijk binnen één persoon volgen, dat duurt veel te lang. Maar door verschillende studies te combineren zorgen we voor een soort lappendeken die toch de hele levensduur dekt.”

Bij dieren kan er meer: onderzoekers kunnen ze volgen van de geboorte tot in de ouderdom, en de omgevingsfactoren manipuleren. Zwaan coördineert in Wageningen die dierexperimentele studies. „Wij zorgen voor verschillende omstandigheden tijdens de ontwikkeling en daarna”, vertelt hij. „We kunnen fruitvliegen en muizen afwisselend precies genoeg, te weinig of te veel voeding geven tijdens verschillende levensfasen. Zo zien we hoe ze zich epigenetisch aanpassen, en welke genetische variaties daarop van invloed zijn – want de epigenetische aanpassing is weer genetisch gereguleerd.”

Andere onderzoeksplannen betreffen ontstekingen en afweerreacties bij muizen. Bij de dierexperimenten zullen dezelfde genetische en epigenetische routes bekeken worden als bij de mens – veel genen zijn tenslotte hetzelfde. Slagboom: „Zo kunnen we de input vanuit de dierstudies gebruiken voor het onderzoek bij mensen en andersom.”

De auteur is werkzaam bij het directoraat communicatie van het LUMC.