Christopher stond bekend om zijn bescheiden maar volhardende optreden als onderhandelaar of bemiddelaar. Hij speelde onder meer een cruciale rol bij de vrijlating van 52 Amerikaanse gijzelaars begin jaren tachtig in Iran, bij de totstandkoming van de ‘Torrijos-Carter-verdragen’ uit 1977 over het destijds nog Amerikaanse Panama-Kanaal, bij het sluiten van de Israëlisch-Palestijnse akkoorden van Oslo in 1993 en twee jaar later bij de sluiten van vrede in Bosnië-Herzegovina.

Christopher was onder de Democratische president Jimmy Carter (1977-1981) onderminister van Buitenlandse Zaken en onder de Democratische president Bill Clinton (1993-2001) vier jaar lang minister van Buitenlandse Zaken.