Siles kwam in 1969 aan de macht nadat zijn voorganger generaal Rene Barrientos bij een helikopterongeluk om het leven was gekomen. Negen maanden na zijn aantreden werd Siles bij een staatsgreep onder leiding van generaal Alfredo Ovando afgezet. Uit vrees te worden vermoord vluchtte hij naar buurland Chili, maar keerde een klein jaar later weer terug.Siles was de oprichter en leider van de Sociaal–Democratische Partij en speelde een belangrijke rol bij het beëindigen van de militaire dictatuur in 1982. De afgelopen decennia zette hij zich vooral in voor de mensenrechten. Siles komt uit een familie die traditiegetrouw een belangrijke rol speelt in de Boliviaanse politiek. Ook zijn vader en broer waren ooit president van het land. Hij studeerde rechten en filosofie en was behalve politicus ook lange tijd hoogleraar.